Premio Aventis – Proyectos de Investigación: «Análisis de Longitud Telomérica y Actividad Telomerasa en Carcinogénesis Gástrica»
Palabras clave:
Oncología, Medicina Interna, Gastroenterología, Hepatología, Carcinogénesis GástricaResumen
LIBROS DE MEDICINA El adenocarcinoma gástrico representa la segunda causa más frecuente de cáncer en el mundo, así como la segunda causa de muerte por cáncer1. Sin embargo, en regiones como Japón, Europa del Este, y Suramérica, especialmente Chile y Costa Rica esta enfermedad sigue siendo epidémica2. En Colombia, el adenocarcinoma gástrico es un importante problema de salud pública, ya que representa la primera causa de muerte por cáncer3-5. Se estima que se detectan seis mil casos nuevos al año, con tasas de mortalidad del 24.1 por cada 100,000 habitantes para el sexo masculino y 17.4 por cada 100,000 habitantes para el sexo femenino. Además, esta enfermedad ocasiona 54.700 años de vida saludables perdidos por año (AVISA) lo que representa el 16.3% de los AVISA por enfermedades neoplásicas y el 1% del total anual. Según datos del Registro Poblacional de Cáncer de Cali, el cáncer gástrico en hombres es el segundo más frecuente después del cáncer de piel, continúa siendo la tercera causa de cáncer en mujeres precedido por el cáncer de cervix y seno, es la primera causa al reunir ambos sexos, y predomina en personas de edad mediana y avanzada siendo más frecuente en mayores de cincuenta años6. Los principales aportes en el conocimiento de este tipo de cáncer en nuestro país se derivan de estudios epidemiológicos, a partir de los cuales quedaron establecidas la incidencia, prevalencia y mortalidad, las variaciones geográficas, y la identificación de factores de riesgo medioambientales7-13. Adicionalmente, a partir del estudio histopatológico de lesiones precancerosas en poblaciones de alto riesgo, se planteó como hipótesis etiológica para la variante de tipo intestinal un proceso de carcinogénesis en múltiples pasos. Este modelo sugiere la progresión de lesiones precancerosas que se presume es secuencial así: gastritis crónica, atrofia, metaplasia intestinal, displasia, carcinoma14-16. Se sugiere que este proceso es multifactorial ya que en él intervienen varios factores ambientales, entre los cuales se considera la infección por Helicobacter pylori17-20. El modelo de carcinogénesis gástrica en múltiples pasos establece la acumulación de mutaciones en células de la mucosa gástrica que con el tiempo permiten el cambio en la morfología tisular. Aunque los mecanismos moleculares de la mutagénesis química y/o biológica involucrados en la iniciación, promoción y progresión del cáncer gástrico todavía no son claros, la caracterización de las alteraciones genéticas y epigenéticas encontradas en estos tumores ha permitido conocer que genes y moléculas pueden estar implicados en estos procesos21-30. El mejor conocimiento de la biología tumoral gástrica, y especialmente del proceso de carcinogénesis permitirá establecer la utilidad de marcadores moleculares en el diagnóstico temprano, pronóstico, y definición de blancos terapéuticos31. La teoría de la carcinogénesis sugiere que para el desarrollo del cáncer es necesario considerar tres procesos celulares básicos: diferenciación, proliferación y senescencia32. Durante la progresión al estado maligno, las células cancerosas deben romper la barrera de senescencia y alcanzar la inmortalidad al adquirir una capacidad de proliferación celular ilimitada33. Uno de los mecanismos moleculares más estudiados en inmortalidad, senescencia y cáncer es la dinámica del complejo funcional telómero/telomerasa34. Se considera que con cada división celular, los extremos de los cromosomas conocidos como telómeros se acortan hasta alcanzar el punto de senescencia celular, pues las células normales tienen una capacidad de replicación finita35-38. Por otro lado, la expresión de telomerasa, una transcriptasa reversa que permite la síntesis de nuevo ADN telomérico, es considerada un paso fundamental para la inmortalización celular39-41. Esta enzima se encuentra presente en las células germinales y hematopoyéticas, pero su expresión es reprimida en los otros tejidos42-44. Sin embargo, las células cancerosas reactivan la telomerasa para estabilizar el acortamiento de sus telómeros, y permitir que los clones celulares con cromosomas aberrantes tengan una capacidad de proliferación ilimitada. La evidencia reciente sugiere que el acortamiento telomérico permite la fusión entre cromosomas, y por lo tanto contribuye a la generación de inestabilidad cromosómica en los estadios iniciales del cáncer45. De esta forma, las células cancerosas muestran una dinámica teloméro/telomerasa característica, sus cromosomas usualmente tienen telómeros cortos y una alta actividad telomerasa. Esto ha sido confirmado en el 85% de los cánceres analizados,46-47 sin embargo las pocas líneas de evidencia en lo que se refiere al adenocarcinoma gástrico son controvertidas y se requieren más estudios en poblaciones de alto riesgo para confirmar estos resultados. En el presente estudio se analizará la longitud telomérica (I fase) y actividad telomerasa (II Fase) en el adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal. El estudio de la dinámica de acortamiento telomérico y la actividad telomerasa en lesiones precancerosas permitirá evaluar desde el punto de vista molecular la progresión tumoral del proceso de carcinogénesis gástrica en múltiples pasos. Para confirmar el modelo de carcinogénesis en múltiples pasos, será necesario establecer una correlación histológica/molecular y analizar mediante una prueba de significancia estadística las diferencias de los hallazgos moleculares que se encuentren en lesiones precancerosas, tejido tumoral y tejido sano. En el estudio se incluirán pacientes que lleguen al servicio de Gastroenterología de las Clínicas Carlos Lleras y San Pedro Claver de Bogotá D.C, para realización de endoscopia de vías digestivas altas mas biopsia. Con previo consentimiento informado, se obtendrán muestras de mucosa gástrica lesionada y sana del mismo paciente la cual se utilizará como control. Además también se estudiarán especímenes quirúrgicos de pacientes de la Clínica Fundadores y el Instituto Nacional de Cancerología...Biografía del autor/a
Humberto Arboleda, Universidad Nacional de Colombia
Referencias bibliográficas
Fuchs CS, Mayer RJ Gastric Carcinoma. N Engl J Med 1995;333:32-41.
Alexander R, Kelsen D, Tepper J. Cancer of the Stomach.
In: V. T. DeVita, S Hellmann, and S A. Rosenberg (eds), Cancer: Principies and Practice of Oncology. New York: Lippincott-Raven, 1997.
Instituto Nacional de Cancerología, Subdirección General de Investigación -Vigilancia Epidemiológica- Promoción y Prevención. Registro Institucional de Cáncer Año 2001.
República de Colombia, Ministerio de Salud. Santafé de Bogotá.
Arias V, Paul M, Yunis J, Ricaurte O, Palacios D. Tumores gástricos en el Hospital San Juan y Clínica Carlos Lleras Restrepo de Bogotá. Rev Facult de Medicina 2001 ;49:65- 69
Gómez M, Gutiérrez O, Ricaurte O. Características epidemiológicas del cáncer gástrico. Acta Med Colomb 1998; 23:229.
Liga Colombiana de Lucha Contra el Cáncer Seccional Bogotá. Reporte epidemiológico 1999.
Correa P, Cuello C, Duque E. Carcinoma and intestinal metaplasia of the stomach in colombian migrants. J Nat Cancer Inst 1970;44:297-306.
Cuello C, Correa P. Estudio de la etiología del cáncer gástrico. 1. Epidemiología del cáncer y lesiones precancerosas. Acta Med Valle 1978;9:1-9.
Cuello C, Correa P. Estudio de la etiología del cáncer gástrico. 11. Epidemiología analítica de lesiones precancerosas estudios ambientales. Hipótesis etiológica. Acta Med Valle 1978;9:10-14.
Cuello C, Correa P, Haenszel W, Gordillo G, Brown C, Archer M, Tannenbaum S. Gastric cancer in Colombia. 1. Cancer risk and suspeet enviromental agents. J Nat Cancer Inst 1976;57:1015-20.
Haenszel W, Correa P, Cuello C, Guzma N, Burbano L, Lores H, Muñoz J. Gastric cancer in Colombia. 11. Casecontrol epidemiologic study of precursor lesions. J Nat Cancer Inst 1976;57:1021-1026.
Correa P, Haenszel W, Cuello C, Zavala D, Fontham E, Zarama G, Tannenbaum S, Collazos T, Ruiz B. Gastric precancerous process in a high risk population: crosssectional studies. Cancer Res 1990;50:4731-4736.
Correa P, Haenszel W, Cuello C, Zavala D, Fontham E, Zarama G, Tannenbaum S, Collazos T, Ruiz B. Gastric precancerous process in a high risk population: Cohort follow-up. Cancer Res 1990; 50:4737-4741.
Correa P, Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer M. A model for gastríc cancer epidemiology. The Lancet 1975; 12:58-60.
Correa P.A human model of gastríc carcinogenesis. Cancer Res 1988;48:3554-60.
Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. FirstAmerican Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52:6735-40
Correa P. Is gastric carcinoma an infectious disease? N Engl J Med 1991;325:1170-1171.
Correa P. Helicobacter Pilory and human carcinogenesis. Am J Surg Pathol 1995; 19 (supple 1):35-43.
Ricaurte O. Asociacion entre el cáncer gástrico y la infección por Helicobacter Pylori. Rev Col Gastroent 1997; 12:25-30.
Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K, Sasaki N, Schlemper RJ. Helicobacter pylori Infection and the Development of Gastric Cancer. N Engl J Med 2001 ;345:784-789. b). Obst B, Wagner S, Sewing KF and Beil W. Helicobacter pylori causes DNA damage in gastric epithelial cells. Carcinogenesis 2000;21 :1111-1115.
Yokozaki H, Yasui W, Tahara E. Genetic and epigenetic changes in stomach cancer. International Review of Cytology 2001 ;204:49-95.
Tahara E. Genetic alterations in human gastrointestinal cancers. Cancer 1994;75:1410-1417.
Shiao Y, Rugge M, Correa P, Lehmann H, Scheer W. p53 alteration in gastric precancerous lesions. Am J Pathol 1994;144:511-517.
Cahill RJ et al. Gastric epithelial cells kinetics in the progression from normal mucosa to gastric carcinoma. Gut 1996;38:177-181.
Correa P, Shiao y. Phenotypic and genotypic events in gastric carcinogenesis. Cancer Res 1994;54: 1941-43. Chan A, Luk J, Hui W, Lam S. Molecular biology of gastric carcinoma: From laboratory to bedside. Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999;14:1150-60.
Mori Masaki et al. Analysis of the gene-expression profile regarding the progression of human gastric carcinoma. Surgery 2002 Jan 131(1 (Part 2)) Supplement S39-S47.
Kim YS, Yoo HS, Lee KT, Goh SH, Jung JS, Oh SW, Baba M, Yasuda T, Matsubara K, Nagai H. Detection of genetic alterations in the human gastric cancer cell lines by twodimensional analysis of genomic DNA. Int J Oncol 2000:17:297-308.
Tahara H, Kuniyasu H,Yokozaki H,Yasui W, Shay JW, Ide T and Tahara E. Telomerase activity in preneoplastic and neoplastic gastric and colorectal lesions Clinical Cancer Research 1995; 1:1245-1251.
Tahara E. Molecular mechanisms of stomach carcinogenesis. J Cancer Res Clin OncoI1993;119:265-272.
Tahara E. Molecular biology of gastric cancer. World J Surg 1995;19:484-490.
Stadtlander CT, waterbor Jw. Molecular epidemiology, pathogenesis and prevention of gastric cancer. Carcinogenesis 1999;20:2195-2208.
Heppner G, Miller F.The cellular basis oftumor progression. International Review of citology 1998;177:1-56.
Hayflick L. Mortality and Immortality at the Cellular Level. Biochemistry (Moscow), 1997;62.
Skulachev VP. Special issue: telomere, telomerase, cancer, and aging. Biochemistry (Moscow), 1997;62.
Huffman K, Levene S, Tesmer V, Shay J, and Wright W. Telomere shortening is proportional to the size of the G-rich telomeric 3'-overhang. J Biol Chem 2000; 275: 19719-19722.
Harley CB, Futcher AB, Greider cw. Telomeres shortening during ageing of human fibroblasts. Nature (Lond.) 1990;345:458-460.
Harley CB, and AlIsopp RC. Evidence for a critical telomere length in senescent human fibroblasts. Exp Cell Res 1995; 219:130-136.
Allsopp RC, Vaziri H, Patterson C, Goldstein S, Younglai EV, Futcher AB, Greider CW, Harley CB. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:10114-10118.
Hanahan Oand Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
Hahn W, Counter C, Lundberg A, Beijersbergen M and Weinberg R. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature 1999; 400:464-468.
Greider C. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:90-92.
Wright W, Piatyzsek M, Rainey W, Byrd W, Shay J. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells Oev Genet 1996;18:173-179.
Liu K, Schoonmaker M, Levine B, June C, Hodes R, Weng N. Constitutive and regulated expression of telomerase reverse transcriptase (hTERT) in human Iymphocytes. Proc NatlAcad Sci USA 1999;96:5147-5152.
Notaro R, Cimmino A, Tabarini O, Rotoli B, Luzzatto L. In vivo telomere dynamics of human hematopoietic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13782-13785.
Gisselson O, Jonson T, Petersen A, Strombeck B, Cin P, Hoglund M, Mitelman F, Mertens F, Mandahl N. Telomere dysfunction triggers extensive ONA fragmentation and evolution of complex chromosome abnormalities in human malignant tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ;98:12683- 12688
Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MO, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, Shay Jw.
Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science 1994;266:2011-2015.
Shay JW, Bacchetti. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur J Cancer 1997;33:787-791.
Morson BC, Sobin LH, Grundman E, Lohansen A, Nagayo T, Serck-Hansen A. Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach. J Clin Pathol 1980; 33:711-721.
EI-Zimaity HMT, Ramchatesingh J, Ali Saeed M, Graham OY. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J Clin Pathol 2001 ;54:679-683.
Ishikawa F.Telomere crisis, the driving force in cancer cell evolution. Bioch Biophys Res Com 1997;230:1-6. b). Muser RS, Oepinho R. Connecting chromosomes, crisis and cancer. Science 2002;26:565-569.
Zhang W, Kapusta LR, Slingerland JM, Klotz LH. Telomerase activity in prostate cancer, prostatic intraepithelial neoplasia, and benign prostatic ephitelium. Cancer Res 1998;58:619-621.
Pao CC, Tseng CJ, Lin CY, et al.Oifferential expression of telomerase activity in human cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia lesions. J.Clin.Oncol 1997; 15: 1932-1937.
Engelhardt M, Orullinsky P, Guillem J and Moore MA. Telomerase and telomere length in the development and progression of premalignant lesions to colorectal cancer. Clinical Cancer Research 1997;3:1931-1941.
Kyo S, Takakura M,Tanaka M, Murakami K, Saitoh R, Hirano H and Inoue M. Ouantitative differences in telomerase activity among malignant, premalignant, and benign ovarian lesions. Clinical Cancer Research 1998;2:399-405.
Kannan S, Tahara H,Yokozaki H, Mathew B, Nalinakumari KR, Nair MK and Tahara E. Telomerase activity in premalignant and malignant lesions of human oral mucosa. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 1997;6:413-420.
Yashima K, Litzky LA, Kaiser L, Rogers T, Lam S, Wistuba 11, Milchgrub S, Srivastava S, Meeker A, Wesley R. Gage, Jessica L. Hicks, Inpakala Simon, Jonathan R. Coffman, Piatyszek MA, Shay JW and Gazdar AF. Telomerase expression in respiratory epithelium during the multistage pathogenesis of lung carcinomas Cancer Research
;57:2373-2377 .
Yashima K, Milchgrub S, Gollahon LS, MaitraA, Saboorian MH, Shay JW and Gazdar A. Telomerase enzyme activity and RNA expression during the multistage pathogenesis of breast carcinoma. Clinical Cancer Research 1998;4:229- 234.
Hiyama E, Yokoyama T, Tatsumoto N, Hiyama K, Imamura Y, Murakami Y, Kodama T, Piatyszek M, Shay J, Matsuura y. Telomerase activity in gastric cancer. Cancer Res 1995;55:3258-3262.
Tahara H, Kuniyasu H, Yokozaki H, Yasui W, Shay JW, Ide T.Telomerase activity in premalignant and neoplastic gastric and colorectal lesions. Clin Cancer Res 1995; 1:1245-51.
Zhan WH, Ma JP, Peng JS, Gao JS, Cai SR, Wang JP, Zheng ZO, Wang L. Telomerase activity in gastric cancer and its clinical implications.World J Gastroent 1999;5:316- 319.
Maruyama Y et al. Telomere length and telomerase activity in carcinogenesis of the stomach. Japanese Journal of Clinical Oncology, 1997.
ElizabethA. Platz, Gerrun E. March andAngelo M. De Marzo.
Telomere length assessment in human archival tissues combined telomere fluorescence in situ hybridization and immunostaining. American Journal of Pathology 2002; 160:1259-1268.
Rathi A, Hur K, Gazdar AF, Bae JS, Jang JJ, Kim Oy.
Telomerase RNA expression during progression of gastric cancer. Hum Pathol 1999;30: 1302-1308.
Heine B, Hummel M, Oemel G, Stein H. Oemonstration of constant upregulation of the telomerase RNA component in human gastric carcinomas using in situ hybridization. J Pathol 1998; 185: 139-44.
Hiyama T, Yokozaki H, Kitadai Y, Tahara E, Tahara H, Ide T, Hatuma K, Yasui W, Kajiyama G, Tahara E. In situ mRNA hybridization technique for analysis of human telomerase RNA in gastric precancerous and cancerous lesions. Jpn J Cancer Res 1998;89:1187-1194.
Jong HS, Park YI, Kim S, Sohn JH, Kang SH, Song SH, Bang YJ, Kim NK. Up-regulation of human telomerase cata-Iytic subunit during gastric carcinogenesis. Cancer 1999; 86:559-565.
Kameshima H, Yagihashi A, Yajima T, Kobayashi O, Hirata K, Watanabe N. Expression of telomerase-associated genes: reflection of telomerase activity in gastric cancer? World J Surg 2001 ;25:285-289.
Blasco M, Rizen M, Greider C, Hanahan O. Oifferential
regulation of telomerase activity and telomerase RNA during multi-stage tumorigenesis. Nat Genet1996; 12:200-204.
Siewert R, Sendler A. The current management of gastric cancer. Advances in Surgery 1999;33:69-90.
Moyzis R, Buckingham J, Cram S, Oani M, Oeaven L, Jones M, Meyne J, Ratliff R, Wu J. A highly conserved repetitive ONA sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes. Proc Natl Acad Sci USA 1998;85: 6622-26.
Meyne J, Ratliif RL, Moyzis RK. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG)n among vertebrates. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:7049-53.
McElligott R, Wellinger RJ. The terminal ONA structure of mammalian chromosomes. EMBO J 1997;16:3705-3714.
b). Henderson ER, Blacburn EH. An overhanging 3 terminus is a conserved feature of telomeres. Mol Cell Biol 1989;9: 345-348.
Griffith J, Comeau L, Rosenfield S, Stansel R, Bianchi A, Moss H, de Lange 1. Mammalian telomeres end in a large duplex loop. CeIl1999;97:503-514.
Kipling O. The telomere. Oxford University Press 1995.
Lindsey J, McGill N, Lindsey L, Green O, Cooke H. In vivo loss of telomeric repeats with age in humans. Mut Res 1991;256:45-48.
Hastie N, Oempster, Maureen, Ounlop, Malcolm, Thompson, Alastair, Green, Oaryll, AlIshire, Robin.Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing. Nature 1990;346: 866-868.
Levy MZ, AlIsopp RC, Fucher B, Greider CW, Harley CB.
Telomere end-replication problem and cell aging. J Mol Biol 1992;225:951-60.
Bryan TM, EnglezouA, Ounham MA, Reddel RR. Telomere length dynamics in telomerase-positive immortal human cell populations. Exp Cell Res 1998;239:370-378.
Bryan TM and Reddel RR. Telomere dynamics and telomerase activity in in vitro immortalised human cells. Eur J Cancer 1997;33:767-773.
Sun O, Lopez C, Ouada J, Hurley L, Von Hoff O. Regulation of catalytic activity and processivity of human telomerase. Biochemistry 1999;38:4037-4044.
Biessman H, Carter SB, and Mason JM. Chromosome ends in Orosophila without telomeric ONA sequences. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:1758-1761.
McEachern MJ, Blackburn EH. Cap-prevented recombination between terminal telomeric repeat arrays (telomere CPR) maintains telomeres in K. lactis lacking telomerase. Genes Oev 1996;10:1822-1834.
McEachern MJ, Krauskopf, and Blackburn EH. Telomeres and their control. Ann Rev Genet 2000;34:331-358. b).
Harrington 1, McPhail T, Mar V, Zhou W, Oulton R, Bass M, Arruda 1, Robinson M.A mammalian telomerase associated protein. Science 1997;275: 973-977.
Broccoli O, SmogorzewskaA, Chong L, de Lange 1. Human telomeres contain two distinct Myb-related proteins, TRF1 and TRF2. Nat Genet 1997;17:231-235.
Smogorzewska A, van Steensel B, Bianchi A, Oelmann S, Schaefer MR, Schnapp G, de Lange 1. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2. Mol Cell BioI2000;20: 1659-1668.
Greider C, Blackburn E. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 1985;43:405-413.
Greider C, Blackburn E. A telorneric sequence in the RNA of Tetrahyrnena telornerase required for telornere repeat synthesis. Nature 1989;337:331-336.
Feng J, Funk W, Wang S, Weinrich S, Avilion A, Chiu C, Adams R, Chang E, AlIshop R, Yu J, Le S, West M, Harley C, Andrews W, Greider C, Villeponteau B. The RNA component of hurnan telomerase. Science 1995;269: 1236-1239.
Sun O, Lopez C, Ouada J, Hurley L, Von Hoff O. Regulation of catalytic activity and processivity of human telomerase. Biochemistry 1999;38:4037-4044.
Liu J. Studies ofthe molecular mechanisms in the regulation of telomerase activity. FASEB J 1999;13:2091-2104.
Cong YS, Wen J, Bacchetti S. The human telomerase catalytic subunit hTERT: organization ofthe gene and characterization of the promoter. Hum Mol Genet 1999;8: 137- 142.
Weinrich SL, Pruzan R, Ma L, Ouellette M, Tesmer VM, Holt SE, Bodnar AG, Lichtsteiner S, Kim NW, Trager JB, Taylor RO, Carlos R, Andrews WH, Wright WE, Shay JW, Harley CB, Morin GB. Reconstitution of human telomerase with the template RNA component hTR and the catalytic protein subunit hTER1. Nat Genet 1997; 17:498-502.
Greenberg RA, AlIsopp RC, Chin L, Morin GB, and OePinho RA. Expression of mouse telomerase reverse transcriptase during development, differentiation and proliferation. Oncogene 1998; 16:1723-1730.
Holt SE, Wright WE, and Shay Jw. Regulation of telomerase activity in immortal celllines. Mol Cell Biol 1996;16: 2932-2939.
Elenitoba-Johnson, K. S. J. Complex Regulation of Telomerase
Activity: Implications for cancer therapy. Am J Pathol 2001 ;159:405-410.
Kim NW, Wu F.Advances in quantification and characterization
oftelomerase activity by the telomeric repeat amplification protocol (TRAP). Nucleic Acids Res 1997;25: 2595-2597.
Hiyama E, Hiyama K, Yokoyama T, Ishikawa T, Matsuura Y: Length oftelomere repeats in neuroblastoma: correlation with prognosis and biological characteristics. Jpn J Cancer Res 1992;83:159-164.
Smith J, Yeh G. Telomere reduction in endometrial adenocarcinoma.
Am J Obstet Gynecol 1992;167:1883-1887.
Odagiri E, Kanda N, Jibiki K, Oemura R, Aikawa E, Oemura H. Reduction of telomeric length and c-erbB-2 gene amplification in human breast cancer, fibroadenoma and gynecomastia. Cancer 1994;73:2978-84.
Ohyashiki J, Ohyashiki K, Fujimura T, Kawakubo K, Shimamoto T, Iwabuchi A, Toyama K. Telomere shortening associated with disease evolution patterns in myelodysplastic syndromes. Cancer Res 1994;54:3557-3560.
Boultwood J, Fidler C, Kusec R, Rack K, Elliott PJ, Atoyebi O, Chapman R, Oscier OG, Wainscoat JS. Telomere length in myelodysplastic syndromes. Am. J. Hematol 1997;56: 266-271.
Hiyama K, Hiyama E, Ishioka S, Yamakido M, Inai K, Gazdar
A, et al. Telomerase activity in small-cell and non-smallcelllung cancers. J Natl Cancer Inst 1995;87:895-902.
Schimtt H, Blin N, Zankl H, Scherthan H. Telomere length variation in normal and malignant human tissues. Genes Chromosomes Cancer 1994;11:171-177.
Nurnberg P, Thiel G, Weber F, Epplen J. Changes of telomere lengths in human intracranial tumors. Hum Genet 1993;91: 190-192.
Wainwrigth J, Middleton PG, Rees JL. Changes in mean telomere length in basal cell carcinomas ofthe skin. Genes Chromosom Cancer 1995; 12:45-49.
Oahse R, Fiedler W, Ernst G, Kosmehl H, Schlichter A, Schubert J, Claussen U. Changes in telomere lengths in renal cell carcinomas. Cell Mol Biol 1996;42:477-85.
Poremba C, Shroyer KR, Frost M, Oiallo R, Fogt F, Schafer KL, Burger H, Shroyer AL, Oockhorn-Oworniczak B, Boecker W. Telomerase is a highly sensitive and specific molecular marker in fine-needle aspirates of breast lesions. J Clin Oncol 1999;17:2020-2020.
Sugino T, Yoshida K, Bolodeoku J, et al. Telomerase activity
in human breast cancer and benign breast lesions: diagnostic applications in clinical specimens, including fine needle aspirates. Int J Cancer 1996;69:301-306.
Aogi K, Kitahara K, Buley 1, et al. Telomerase activity in lesions of the thyroid: application to diagnosis of c1inical samples including fine.needle aspirates. Clin Cancer Res 1998;4:1965-70.
Kyo S, Takakura M, Ishikawa H, et al. Application of telomerase
assay for the screening of cervicallesions. Cancer Res 1997;57:1863-1867.
Gorham H, Yoshida K, Sugino T, et al. Telomerase activity in human gynaecological malignancies. J Clin Pathol 1997;50:501-504.
Ouggan Bd, Wan M, Yu MC, et al. Oetection of ovarian cancer cells: comparison of a telomerase assay and cytologic examination. J Natl Cancer Inst 1998;90:238-42.
Pisit Tangkijvanich, Oumrong Tresukosol, Pichet Sampatanukul,
Sairoong Sakdikul, Narin Voravud, Varocha Mahachai, and Apiwat Mutirangura. Telomerase a'ssay for differentiating between malignancy-related and nonmalignant ascites. Clinical Cancer Research 1999;5:2470-2475.
Mori N, Oka M, Hazama S, lizuka N, Yamamoto K, Yoshino S, Tangoku A, Noma T, Hirose K. Oetection of telomerase activity in peritoneal lavage fluid from patients with gastric cancer using immunomagnetic beads. Br J Cancer 2000 83:1026-1032.
Califano J, Ahrendt SA, Meininger G, et al. Oetection of telomerase activity in oral rinses for head and neck squamous cell carcinoma patients. Cancer Res 1996;56: 5720-5722.
Kinoshita H, Ogawa O, Kakehi Y, et al. Oetection of telomerase activity in exfoliated cells in urine from patients with bladder cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89:724-730.
Yoshida K, Sugino T,Tahara H, et al. Telomerase activity in bladder carcinoma and its implication for noninvasive diagnosis by detection on exfoliated cancer cells in urine. Cancer 1997;79362-369.
Lee OH, Yang SC, Hong SJ, Chung BH and Kim IY. Telomerase: a potential marker of bladder transitional cell carcinoma in bladder washes. Clinical Cancer Research 1998;4:535-538.
Gelmini S, Crisci A, Salvadori B, Pazzagli M, Selli C, and Orlando C. Comparison of telomerase activity in bladder carcinoma and exfoliated cells collected in urine and bladder washings, using a quantitative assay. Clinical Cancer Research 2000;6:2771-2776.
Ohyashiki K, Ohyashiki J, Iwama H, Hayashi S, Shay J, Toyama K. Telomerase activity and cytogenetic changes in chronic myeloid leukemia with disease progression. Leukemia (Baltimore) 1997;11 :190-194.
Uchida N, Otsuka T,Arima F,et al. Correlation oftelomerase activity with development and progression of adult T cell leukemia. Leukemia Res 1999;23:311-316.
Lahgford LA, Piatyszek MA, Xu R, et al. Telomerase activity in ordinary meningiomas predicts poor outcome. Human Pathol 1997;28:416-420.
Hiyama E, Hiyama K, Yokoyama T, Matsuura Y, Piatyszek MA, Shay Jw. Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes. Nat Med 1995;1:249-255.
Hiyama E, Gollahon L, Kataoka T, et al. Telomerase activity in human breast tumors. J Natl Cancer Inst 1996;85:741- 749.
Carey LA, Kim NW, Goodman S, Marks J, Henderson G, Umbricht CB, Dome JS, Oooley W, Amshey SR, Sukumar S. Telomerase activity and prognosis in primary breast cancers. J Clin OncoI1999;17:3075-3081
Albanell J, Leonardo F,Rusch V, Engelhardt M, Langenfeld J, Han W, Klimstra O, Venkatraman E, Moore MA, Omitrovsky E. High telomerase activity in primary lung cancers: association with increased cell proliferation rates and advanced pathologic stage. J Natl Cancer Inst 1997;89:1609- 1615.
Tatsumoto N, Hiyama E, Murakami Y, Imamura Y, Shay J, Matsuura Y and Yokoyama T. High Telomerase Activity is an independent prognostic indicator of poor outcome in colorectal cancer. Clinical Cancer Research 2000;6:2696- 2701.
Sommerfeld HJ, MeekerAK, Piatyszek MA, Bova GS, Shay JW and Coffey OS. Telomerase activity: a prevalent marker of malignant human prostate tissue. Cancer Research 1996;56:218-222.
Schwartz H, Juliao S, Sciadini M, Miller L, Butler M. Telomerase
activity and oncogenesis in giant cell tumors of bone. Cancer;1995;75:1 094-1 099.
Langford L, Piatyszek M, Xu R, Schold S, Shay J. Telomerase activity in human brain tumours. Lancet 1995;346: 1267-1268.
Chandeneau C, Hay K, Hirte H, Gallinger S, Bacchetti S. Telomerase activity associated with acquisition of malignancy in human colorectal cancer. Cancer Res 1995;55: 2533-2536.
Gupta J, Han LP, Wan P et al. Oevelopment of retinoblastoma in the absence of telomerase activity. J Natl Cancer Inst 1996;88: 1152-1157.
OeMasters BK, Markham N, Lillehei KO, Shroyer KR. Oifferential telomerase expression in human primary intracranial tumors. Am J Clin Pathol 1997; 107548-554.
Bryan TM, Englezou A, Oalla-Pozza L, Ounham MA, Reddel RR. Evidence for an alternative mechanism for maintaining telomere length in human tumors and tumor-derived cell lines. Nat Med 1997;3:1271-1274.
Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, and Reddel RR. Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. EMBO J 1995; 14:4240-4248.
Reddel RR, Bryan TM, Murnane JP. Immortalized cells with no detectable telomerase activity. Biochemistry 1997;62: 1254-1262.
Broccoli O, Young JW, de Lange T. Telomerase activity in normal and malignant hematopoietic cells. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:9082-9086.
Brien TP, Kallakury BV, Lowry CV et al. Telomerase activity in benign endometrium and endometrial carcinoma. Céjncer Res 1997;572760-2764.
Yashima K, Piatyszek MA, Saboorian HM et al. Telomerase activity and in situ telomerase RNA expression in malignant and non-malignant Iymph nodes. J Clin Pathol 1997;50:110- 117.
Engelhardt M, Albanell J, Drullinsky P, Han W, Guillem J, Scher H, Reuter V and Moore A. Relative contribution of normal and neoplastic cells determines telomerase activity and telomere length in primary cancers of the prostate, colon, and sarcoma. Clinical Cancer Research 1997;3: 1849-1857.
Zhang A, Zheng C, Lindvall C, Hou M, Ekedahl J, Lewensohn R, Van Z, Yang X, Henriksson M, Blennow E, Nordenskjold M, Zetterberg A, Bjorkholm M, Gruber A, Xu D. Frequent Amplification of the Telomerase Reverse Transcriptase Gene in Human Tumors. Cancer Res 2000;
: 6230-6235.
Dome JS, Chung S, Bergemann T, Umbricht C, Saji M, Carey LA, Grundy PE, Perlman EJ, Breslow, NE, Sukumar S. High telomerase reverse transcriptase (hTERT) messenger RNA level correlates with tumor recurrence in patients with favorable histology Wilms' tumor. Cancer Res 1999; 59:4301-4307.
Dasí F, L1edóS, García-Granero E, Ripoll R, Marugán M, Tormo M, García-Conde J, Aliño SF. Real-time quantification in plasma of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNA: A simple blood test to monitor disease in cancer patients. Lab Invest 2001 ;81:767-769.
Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;64:31-/49.
Shay J, Brasiskyte M, Ouellette, et al. Analysis of telomerase and telomeres. Meth Mol Genet 1994;5:263-280.
Pharmingen. Telomere length and telomeric repeat amplification
protocol (TRAP) assay kits. 3 ed. 1998.
QIAGEN. QIAamp DNA Mini Kit Handbook. 1999.
Sambrook J, Fritsch EF, and Maniatis T. Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 1989.
Cómo citar
Descargas
Descargas
Publicado
Número
Sección
Licencia
Copyright
ANM de Colombia
Los autores deben declarar revisión, validación y aprobación para publicación del manuscrito, además de la cesión de los derechos patrimoniales de publicación, mediante un documento que debe ser enviado antes de la aparición del escrito. Puede solicitar el formato a través del correo revistamedicina@anmdecolombia.org.co o descargarlo directamente Documento Garantías y cesión de derechos.docx
Copyright
ANM de Colombia
Authors must state that they reviewed, validated and approved the manuscript's publication. Moreover, they must sign a model release that should be sent.
