Recomendaciones para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento Cáncer del pulmón de células no pequeñas temprano en Colombia

• • ¿Qué pacientes incluidos en un programa de tamizaje deben ser evaluados siguiendo un enfoque multidisciplinario?

• Se recomienda que todos los pacientes con criterios de riesgo y nódulos pulmonares, a 6 mm deben ser discutidos en un grupo multidisciplinario que incluya como mínimo a cirugía de tórax, neumología, radiología y patología. En adición, se sugiere discutir los casos de pacientes con nódulos pulmonares sospechosos que tienen una patología pulmonar de base que limita el abordaje diagnóstico (56,58-60).

  ¿Cuáles son los requerimientos mínimos de la biopsia y criterios que debe especificar el reporte patológico en un paciente con sospecha de CPCNP?

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• El diagnóstico patológico del cáncer de pulmón debe realizarse por el método menos invasivo, que disponga el mayor rendimiento diagnóstico y seguridad, dependiendo de las características del paciente (localización de la lesión, comorbilidad y función respiratoria basal), y de la disponibilidad y experticia institucional para su ejecución. En todos los casos, se recomienda una estrecha colaboración entre el remisor, el operador (quien ejecuta el procedimiento) y el patólogo. Se recomienda obtener suficiente tejido para definir con precisión el tipo histológico y realizar análisis moleculares con especial énfasis en los adenocarcinomas, en los tumores no especificados, y en los carcinomas escamosos sin exposición al humo por combustión del tabaco. Idealmente se sugiere utilizar muestras obtenidas por muestreo endoscópico, biopsia transtorácica guiada por imágenes o en pieza quirúrgica. No se recomienda utilizar la citología clásica de esputo por su baja sensibilidad (≈60 %) incluso en los casos de tumores centrales independientemente del riesgo. La broncoscopia flexible tiene una sensibilidad cercana al 88 % para las lesiones centrales donde es factible la obtención de biopsias transbronquiales (5 biopsias endobronquiales/transbronquiales con pinzas, 5 biopsias con pinzas o 2 criobiopsias para maximizar la adquisición de tejido) pero disminuye su capacidad diagnóstica para las lesiones periféricas definidas como aquellas no visibles más allá de los bronquios segmentarios (más allá de los bronquios de cuarto orden el valor predictivo positivo disminuye al 33 %). La endosonografía bronquial lineal y radial permite valorar el mediastino y tiene una sensibilidad mayor al 90 % para el diagnóstico de lesiones mayores a 2 cm. En general, las complicaciones de las biopsias endoscópicas son bajas e incluyen el neumotórax (1 %) y el sangrado endobronquial (0,6-5,4 %). Las biopsias con aguja gruesa guiadas por imágenes permiten acceder a las lesiones pulmonares periféricas o extratorácicas cuando se requiera confirmar la presencia de metástasis. Para las biopsias pulmonares guiadas por imágenes se recomienda el uso de agujas coaxiales que permitan obtener un núcleo de tejido en cada paso de la aguja a través del introductor. Se sugiere considerar el uso de agujas 18-20G con un introductor 17G, la toma de al menos 3 cilindros de tejido (1-2 cm) y la fijación inmediata en formalina buferizada (idealmente con reactivos que permitan la preservación del ARN) o el transporte en solución salina. En general, la sensibilidad de las biopsias pulmonares guiadas por imágenes supera el 95 %, permiten el análisis patológico incluyendo la inmunohistoquímica básica (TTF1, Napsina, p40, ALK, ROS1, NTRK, PD-L1) y el estudio molecular por RT-PCR (PCR en tiempo real) y NGS (del inglés, Next Generation Sequencing). La precisión para el diagnóstico y el perfil molecular del cáncer de pulmón mediante biopsias guiadas por imágenes oscila entre el 75 % y 92 %. Las principales complicaciones de las biopsias transtorácicas guiadas por imágenes son el neumotórax y la hemorragia, con tasas que oscila entre el 12-45 % y 2-15 %, respectivamente. La probabilidad de neumotórax aumenta en >3 veces según el grado de enfisema, el recorrido más largo de la aguja, el calibre de ésta, el tiempo de permanencia y el cruce de la cisura. Además, las tasas informadas de hemorragia pulmonar tras el procedimiento oscilan entre el 8 y 65 %, y en casos graves puede requerirse la embolización o la cirugía (61-80). La Tabla 2 resume las consideraciones más importantes para la toma de las biopsias pulmonares, su análisis y descripción.

  La biopsia transtorácica con aguja gruesa es un método seguro y eficaz para obtener tejido suficiente para el estudio patológico y la evaluación del perfil genómico.

  El uso de protocolos estandarizados que detallan el flujo de trabajo desde la revisión de las imágenes hasta la adquisición de la muestra, el etiquetado y el transporte, así como la comunicación entre los profesionales invo- lucrados son vitales para mejorar el rendimiento del procedimiento patológico y para el análisis molecular.

  Se prefieren las biopsias por punción con aguja gruesa para facilitar el análisis patológico básico y el estudio molecular; sin embargo, si solo es posible la aspiración con aguja fina FNA, por su sigla en inglés, debe intentarse la toma de 3 o más pases.

  El líquido pleural también puede someterse para el análisis, especialmente si se trata de un bloque celular.

  El tiempo de isquemia fría del tejido tumoral debe ser idealmente inferior a 1 hora.

  Se recomienda el uso de formalina neutra buferizada (amortiguada) al 10 % para la inclusión del tejido de biopsia. En general, se deben evitar los fijadores ácidos o con base en mercurio y los agentes decalcificantes. En caso de ser necesario, se pueden utilizar protocolos de decalcificación (muestras de hueso diferentes al primario) basados en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Para una fijación adecuada se recomiendan 6 a 48 horas.

  Para el estudio patológico se recomienda seleccionar la máxima cantidad de tumor en relación con las células del estroma y las inflamatorias. El tejido ideal para estudio debe incluir más del 20 % de células tumorales y se debe evitar en lo posible la contaminación cruzada. El porcentaje de células tumorales puede aumentar a través de la macro o microdisección por ultrasonido o laser (se ha demostrado que una superficie tumoral superior a 25 mm2 mejora las tasas de éxito de las pruebas moleculares).

  Se recomienda separar las muestras obtenidas por FNA de las de tejido, optimizar los protocolos institucionales para el corte de los tejidos con la intención de minimizar la perdida de tejido para el estudio molecular y favorecer el uso limitado de las tinciones de inmunohistoquímica.

  Para las muestras de FNA se recomienda la evaluación rápida in situ ROSE, por su sigla en inglés cuando sea posible.

  Se recomienda que la evaluación macroscópica incluya un conteo exhaustivo de los fragmentos y la separación y preparación en bloques independientes. De igual forma, siempre es necesario diferenciar si la muestra proviene del primario o de una lesión metastásica.

  La evaluación morfológica del tumor debe incluir el fenotipo y definir si se trata de una lesión mucinosa o con diferenciación entérica. De igual forma, debe listar los patrones histológicos y cuál de ellos predomina. Si se trata de lesiones con patrón radiológico en vidrio esmerilado se debe procesar toda la pieza derivada de la resección quirúrgica.

  Las muestras resecadas quirúrgicamente suelen plantear menos problemas en cuanto a consideraciones de volumen tumoral. Siempre se debe identificar el tamaño tumoral, los márgenes de resección vascular, bronquial, parenquimatoso (distancia bronquial y pleural) y el análisis de los ganglios hiliares en el caso que se trate de piezas derivadas de lobectomías o neumonectomías.

  El informe de la evaluación histopatológica debe incluir el grado del tumor, el compromiso pleural y la diseminación aerógena. También debe incluir la lateralidad, el lóbulo evaluado (en caso de lobectomías), el tipo de tumor y los patrones con sus porcentajes, el tamaño de la lesión, la focalidad, la afectación de la pleura visceral, la diseminación aerógena y linfovascular, la extensión al bronquio principal, los márgenes de resección y los ganglios hiliares. También debe incluir el TNM patológico según las estaciones ganglionares evaluadas y en caso de tener multifocalidad incluir la letra “M” y si es recurrente la letra “R”. En los casos expuestos a tratamiento neoadyuvante (quimioinmunoterapia) debe especificarse el lecho, la presencia de fibrosis estromal, y el porcentaje de necrosis.

  Se recomienda que la descripción patológica incluya otros hallazgos diferentes al tumor, incluyendo la hiperplasia adenomatosa atípica, la displasia escamosa, la presencia de inflamación crónica, el enfisema y otros.

  La valoración patológica final siempre debe contemplar el resultado de la inmunohistoquímica y los biomarcadores realizados.

  
  

  Tabla 2. Recomendaciones para la adquisición y el análisis de muestras de tejido tumoral por biopsia o resección quirúrgica.

  ¿Cómo realizar una estadificación óptima si hay limitaciones de acceso?

• Se recomienda como primera opción para la estadificación el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) en fusión con TAC (PET/ TAC) de baja radiación. El PET/TAC permite la caracterización morfológica y funcional de los nódulos o masas pulmonares. Esta secuencia también permite la estadificación del mediastino y la detección de metástasis excluidas de la secuencia tomográfica. De igual forma, tiene utilidad para la planificación de la radiación, y para la reestadificación después del tratamiento de inducción. Esta información está respaldada por una sensibilidad y especificidad del 82 % y 80 % para la detección de adenopatías mediastinales, respectivamente. Después de la ejecución del PET/TAC, se recomienda la exploración mediastinal invasiva considerando que los pacientes con enfermedad clínica N1 presenta una incidencia de lesiones N2 ocultas diagnosticada por mediastinoscopia del 18 % y por EBUS-FNA del 23 %. En los pacientes con tumores periféricos T1 y T2 con componente en vidrio esmerilado, la probabilidad de tener ganglios positivos es baja y la estadificación invasiva resulta obsoleta (81-88).

• Se recomienda realizar cirugía directa en ausencia de ganglios linfáticos sospechosos en el TAC o PET/TAC, en tumores de ≤3 cm (estado IA) o en lesiones periféricas (89-92).

• Se recomienda la estadificación invasiva en todo paciente tributario de tratamiento radical que tenga un tumor ≥3 cm, lesiones centrales, compromiso N1 o sospecha de N2 en el TAC o en el PET/TAC (un PET/TAC positivo no excluye la necesidad de realizar una estadificación invasiva en los pacientes candidatos a tratamiento quirúrgico) (85-100).

• En pacientes con lesiones centrales o que afectan los bronquios segmentarios se recomienda realizar estadificación invasiva con EBUS/EUS

  o mediastinoscopia. En pacientes con PET/ TAC positivo para compromiso mediastinal, la confirmación de un resultado negativo por EBUS debe realizarse mediaste mediastinoso- copia. La sensibilidad de la mediastinoscopia confirmatoria tras un EBUS negativo es del 67 %, y para la combinación de EBUS/medias- tinoscopia confirmatoria es del 97 %. El valor predictivo negativo (VPN) de la mediastinoscopia confirmatoria es de 92 % y su número necesario a tratar (NNT) es 24. Globalmente, la mediastinoscopia confirmatoria tras un EBUS negativo reduce la tasa de enfermedad N2/3 incidental optimizando los desenlaces y la selección de los pacientes candidatos a cirugía radical (90-103).

• Para la estadificación mediastinal (vaciamiento o muestreo ganglionar sistemático) se recomienda evaluar como mínimo tres estaciones ganglionares (relacionadas con el lóbulo pulmonar intervenido) incluyendo la estación 7, y 3 estaciones ganglionares entre los niveles 10 y 14 (90-103).

• No hay criterios establecidos para la reestadificación mediastinal posterior a la realización de la quimioinmunoterapia de inducción. El PET/TAC proporciona información metabólica difícil de interpretar, hallazgos que suelen ser más precisos para el T respecto del N. Se recomienda realizar un TAC o PET/TAC después de la inducción considerando una frecuencia de falsos negativos y positivos del 20 % y 25 %, respectivamente. En casos seleccionados, bajo la sospecha de pseudoprogresión ganglionar (“flair ganglionar”) o de enfermedad ganglionar residual que limite el procedimiento quirúrgico se sugiere realizar un EBUS (VPN del 20 % a 78 %) o mediastinoscopia (VPN 44 % a 94 % para evaluación del componente N2). Por la presencia de fibrosis no se recomienda realizar reestadificación mediastinal por mediastinoscopia después de un procedimiento asistido por video o de una linfadenectomía mediastinal transcervical extendida (98-103).

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  Estadificación

  Recomendaciones sobre la calidad para la ejecución del procedimiento

  Estadificación por EBUS/EUS

  ▶ La habilidad y experiencia del operador influyen en los resultados del EBUS/EUS. Para la correcta ejecución del EBUS se recomienda una formación inicial de 40 a 50 procedimientos supervisados. Además, se sugieren la ejecución de al me- nos 20 procedimientos por año para mantener la competencia. El rendimiento diagnóstico suele mejorar después de la realización de 200 procedimientos, y los centros con más de 50 procedimientos/año demuestran la menor tasa de falsos negativos (<5 %). ▶ La tasa de complicaciones derivadas del EBUS no debe ser superior al 1 %. ▶ Se recomienda garantizar la revisión de la TAC de tórax antes de la ejecución del EBUS para definir las estaciones susceptibles de muestreo y la elegibilidad de los pacientes para el procedimiento. ▶ Para la realización de las biopsias vía EBUS se recomienda el uso de agujas 19-G a 22-G, que presentan una sensibilidad entre el 88 % y 92 %. Las agujas 19-G tie- nen el mejor rendimiento para la toma de tejido útil para la ejecución de prue- bas moleculares e inmunohistoquímica. ▶ Un EBUS lineal debe registrarse como “EBUS diagnóstico” cuando el objetivo del procedimiento sea obtener tejido adecuado de un ganglio linfático presun- tamente patológico o de una lesión parenquimatosa ubicada centralmente, para confirmar el diagnóstico y realizar el perfilamiento genómico que orienten la elección de la terapia neoadyuvante o adyuvante. ▶ El EBUS lineal debe registrarse como “EBUS de estadificación” en pacientes candidatos a recibir un tratamiento con intención curativa. Un EBUS de estadifi- cación requiere un examen sistemático de todos los ganglios linfáticos hiliares y mediastinales accesibles para muestreo considerando los criterios predefinidos para determinar la presencia o ausencia de metástasis ganglionares. ▶ El EBUS radial puede utilizarse para confirmar la localización de las lesiones pe- riféricas mediante un muestreo broncoscópico directo. La técnica más utilizada emplea una guía e imágenes fluoroscópicas para ayudar al despliegue preciso del instrumental en el sitio de la lesión objetivo. ▶ El consentimiento informado debe abordar los eventos adversos relevantes re- lacionados con el EBUS, además de los riesgos que normalmente no exceden el 1.4 % (Registro AQuIRE), incluyendo la hemorragia, infección y el neumotórax. Estas complicaciones no parecen estar relacionadas con el tamaño de los gan- glios, el número de pases, la estación biopsiada y el calibre de la aguja. ▶ En el EBUS lineal deben describirse las características de los ganglios linfáticos incluyendo su tamaño y morfología. En el caso del EBUS radial debe registrarse la visualización de las lesiones, y la posibilidad de colocar la sonda dentro o adyacente a la lesión. Las principales características ecográficas que se pueden examinar son el tamaño (generalmente registrado como la medición del eje corto), la forma (oval o redondeada), el margen (regular o irregular), la ecogenicidad (homogénea o heterogénea), la presencia o ausencia de lesiones hiliares o signos que sugieran necrosis. Los hallazgos que sugieren la presencia de ganglios anormales son: un eje corto >10 mm (sensibilidad del 78 % y especificidad del 76 %), la forma redonda, un margen irregular (sensibilidad del 94 % y especificidad del 54 %), la ecogenicidad heterogénea, la ausencia de lesiones hiliares (sensibilidad del 90 % y especificidad del 54 %) y la presencia de necrosis (sensibilidad del 69 % y especificidad del 93 %).

  Estadificación	Recomendaciones sobre la calidad para la ejecución del procedimiento
  Estadificación por EBUS/EUS	▶ Un EBUS de estadificación sistemática debe valorar todas las estaciones gan- glionares accesibles de forma secuencial comenzando con las N3 seguidas de las N2 (incluyendo la estación 7) y N1. Cualquier ganglio linfático que cumpla con los criterios predefinidos debe contar con una biopsia transbronquial. El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, Reino Unido) recomienda que se tomen muestras de cualquier ganglio linfático que sea anormal en la TAC, en el PET/TAC o durante la evaluación ecográfica para la estadificación sistemática. Las directrices de la Sociedad Europea de Cirujanos del Tórax (ESTS) recomienda tomar muestras de cualquier ganglio linfático >5 mm en el eje corto. Una aproximación diferente es realizar un “EBUS de estadificación dirigido” en el que sólo se obtienen imágenes y muestras de los ganglios linfáticos anormales identificados en las imágenes previas al procedimiento (TAC o PET). Una forma de simplificar la recomendación es biopsiar todo ganglio >3 mm que presente al menos un signo ultrasonográfico de malignidad. ▶ Las directrices del American College of Chest Physicians (ACCP) sobre el diag- nóstico y la estadificación del cáncer de pulmón sugieren considerar la estratificación de la población en cuatro grupos clínicos para los estadios I-III basándose en las imágenes por TAC. El grupo A incluye el compromiso ganglionar mediastinal a manera de conglomerado, voluminoso e invasivo, el grupo B incluye el agrandamiento discreto de los ganglios linfáticos mediastinales, el C considera el hallazgo de un tumor central o el agrandamiento de los ganglios N1 con un mediastino normal, y el grupo D, considera los tumores periféricos con agrandamiento ganglionar hiliar. Se recomienda que la estadificación por EBUS se realice en todos los pacientes de los grupos B y C, dada una alta tasa de falsos positivos y negativos de las imágenes por TAC y PET/TAC para detectar metástasis ganglionares en estos grupos. También pueden existir escenarios en los que los pacientes del grupo D (por ejemplo, tumor periférico con mediastino normal en la TAC pero ganglios linfáticos ávidos de FDG en el PET/ TAC) y el grupo A (para mapear con precisión las lesiones ganglionares con el fin de optimizar la planeación de la radiación) también requieran un EBUS. ▶ Para el reporte del EBUS lineal y radial también se recomienda incluir el nú- mero de punciones por estación, el calibre de la aguja, el uso de ROSE, el tipo de broncoscopio, el uso de guía, cureta de doble bisagra, fluoroscopia y otras ayudas para navegación, y el tipo de muestreo incluyendo lavado, cepillado, y las biopsias transbronquiales por aspiración.
  Criterios de calidad mínima en mediastinoscopia	▶ La estadificación ganglionar mediastinal preoperatoria debe explorar y biop- siar al menos las siguientes estaciones ganglionares: ganglios linfáticos para- traqueales inferiores derecho e izquierdo (estaciones 4R y 4L) y ganglios linfá- ticos subcarinales (estación 7). Si están presentes, también se deben realizar biopsias de las estaciones paratraqueales superiores derecha e izquierda 2R y 2L. Cuando sea necesario se recomienda realizar biopsias de las estaciones 10R (debajo de la vena ácigos) y 10L (debajo del borde superior de la arteria pulmonar izquierda). En el caso de tumores del lado izquierdo, se debe reali- zar una biopsia de las estaciones 5 y 6 si se considera necesario para modificar la estrategia de tratamiento. Lo mismo se aplica a los ganglios linfáticos me- diastinales inferiores (estaciones 8 y 9), en el caso de evidenciar enfermedad ganglionar extracapsular (no resecable) a partir de los estudios por imagen.

  Estadificación

  Recomendaciones sobre la calidad para la ejecución del procedimiento

  Criterios de calidad mínima en mediastinoscopia

  ▶ Para los pacientes con tumores del lóbulo superior izquierdo, se puede reali- zar la estadificación quirúrgica de los ganglios de la ventana aortopulmonar (si están aumentados de tamaño en la TAC y/o presentan un PET/TAC posi- tivo) mediante mediastinotomía anterior, toracoscopia asistida por video o mediastinoscopia cervical extendida. ▶ Para la correcta estadificación mediastinal se recomienda considerar la lo- calización del tumor. En pacientes con lesiones localizadas en los lóbulos su- periores se debe estudiar las estaciones altas, y para los lóbulos inferiores las estaciones 7, 8, y 9. En los tumores del pulmón derecho incluir las estaciones 2 y 4R, y en los izquierdos la 7, 8, y 9. Las estaciones 5, 6 y 10 son opcionales.

  
  

  Tabla 3. Criterios de calidad mínimos para la realización de una estadificación invasiva óptima del mediastino.

  
  

  ¿Cómo es la aproximación diagnóstica del paciente con sospecha de múltiples primarios sincrónicos versus enfermedad metastásica?

  Para la diferenciación de un paciente con múltiples primarios versus una lesión metastásica se recomienda evaluar las características imagenológicas de las lesiones, el compromiso ganglionar hiliar o mediastinal, la histología e idealmente la biología molecular por NGS. La incidencia de múltiples cánceres de pulmón primarios oscila entre el 1 % y el 7 %. Sin embargo, varios estudios de autopsia han revelado con mayor precisión que la frecuencia de múltiples primarios pulmonares sincrónicos se encuentra entre el 4 % y el 14 %. Diferenciar varios primarios pulmonares sincrónicos de la enfermedad metastásica tiene importantes implicaciones terapéuticas y pronósticas. Clásicamente, los criterios para diferenciar ambas condiciones incluyen la evaluación histológica integral, donde al menos una de las múltiples lesiones debe ser un adenocarcinoma in situ (AIS).

  En adición, el subtipo histopatológico principal fue diferente entre las lesiones múltiples, o en caso de ser similar hubo diferencias en el estroma. También, el intervalo libre de enfermedad fue inferior a 2 años (103-109).

• Se recomienda considerar que las lesiones múltiples con patrón en vidrio esmerilado pueden corresponder con múltiples primarios sincrónicos.

• En caso de encontrar dos adenocarcinomas con patrón histopatológico similar se recomienda realizar un estudio de biología molecular diferencial por NGS para establecer si se trata de enfermedad sincrónica o metastásica.

• En caso de encontrar dos primarios sincrónicos debe realizarse una evaluación mediastinal exhaustiva, en lo posible diferencial.

  
  

  ¿Cuáles son los escenarios para considerar el tratamiento quirúrgico inicial?

• Se recomienda iniciar con cirugía sin recurrir a la estadificación invasiva del mediastino en los pacientes con lesiones ≤3 cm, sin evidencia de compromiso ganglionar por imágenes (ganglios aumentados de tamaño o hipermetabolismo asimétrico de aspecto tumoral) o en tumores centrales. En todos los casos se recomienda valorar la función pulmonar basal y la cardiovascular en caso de comorbilidad subyacente.

• Se recomienda considerar la cirugía después de la neoadyuvancia con quimioinmunoterapia o quimioradiación en pacientes con estados IIB, ya sea por N1 o T3, en aquellos con estados IIIA, y en quienes tienen estados IB y IIA con factores de riesgo como la histología de alto grado (micropapilar o sólido), la invasión linfovascular y la propagación a través de los espacios aéreos (del inglés, STAS) (88-103).

  
  

  ¿Cuáles son los perfiles y estados para considerar el uso de la neoadyuvancia?

  El uso de la inmunoterapia neoadyuvante y perioperatoria ha sido evaluada recientemente en múltiples experimentos clínicos (109). Una revisión sistemática que comparó la quimioterapia con la quimioinmunoterapia encontró mejores desenlaces quirúrgicos en el grupo de intervención (OR 1,39) al igual que un incremento de 7,6 veces en la rPC. En igual dimensión, la quimioinmunoterapia mejoró la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (HR 0,55) independientemente del estado clínico basal, la histología, la expresión de PD-L1 (HR PD-L1 negativo 0,74) y la exposición previa al humo por combustión del tabaco (HR nunca fumadores 0,67). Los eventos adversos relacionados con la introducción de la inmunoterapia neoadyuvante mayores que el grado 3 fueron 1,2 veces más frecuentes en el grupo de intervención (la incidencia combinada de eventos adversos y de eventos adversos graves fue del 54,8 % y 15,3 %, respectivamente), confirmando un nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con CPC- NP potencialmente resecable entre los estados II y IIIB (109). En los resultados del estudio Keynote-671 que incluyó 797 pacientes tras una mediana de seguimiento de 25., meses se evidenció un impacto positivo en la SG (HR 0.73, IC95 % 0.54-0.99). En general, a partir de un grupo de estudios de quimioinmunoterapia neoadyuvante (7 aleatorizados, 29 prospectivos no aleatorizados y 17 retrospectivos) se encontró que la tasa de rPM fue del 54 %, la tasa de resección combinada fue 85.8 % y la de conversión quirúrgica fue del 17.4 %. En comparación con la quimioterapia, la quimioinmunoterapia neoadyuvante logró una rPM (53,3 % vs. 28,6 %; OR 6,19, P <0,00001) y rPC más altas (28,6 % vs. 9,9 %, OR 2,21, P = 0,0001). En adición, la rPM se asoció con una mejor SLE (HR 0,28, P = 0,02) y SG (HR 0,80, P <0,0001). Los pacientes con estado III vs. aquellos con I/II y PD-L1 ≥1 % (vs. <1 %) tuvieron una mayor probabilidad de alcanzar la rPM (OR 1.66, P = 0,04 y OR 2,21, P = 0,004, respectivamente) (110-112). La evidencia agregada sustenta la introducción sistemática de la quimioinmunoterapia neoadyuvante para mejorar la tasa de rPM, rPC, la SLE y la SG en los pacientes con CPCNP estados IB-IIIB. La Tabla 4 incluye las principales recomendaciones hechas por el Colegio Americano de Patología (College of American Pathologists - CAP) y por la IASLC para el procesamiento de las muestras quirúrgicas de cáncer de pulmón y para la evaluación de respuesta posterior a la quimioinmunoterapia neoadyuvante (80,113-116).

  
  

• Se recomienda presentar todos los pacientes candidatos a neoadyuvancia con quimioinmunoterapia en una junta multidisciplinaria de oncología torácica que incluya al menos a oncología, cirugía de tórax, patología, y radioterapia.

• Se recomienda considerar el uso preoperatorio de la quimioinmunoterapia en pacientes con estados IB a IIIB resecables.

• Por el momento la evidencia sobre el papel predictivo de la genotipificación en la selección de los pacientes candidatos a quimioinmunoterapia neoadyuvante es restringida dado que no

  hay marcadores moleculares que predigan de manera uniforme la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con mutaciones del EGFR y rearreglos en ALK, ROS y RET.

• Para la quimioinmunoterapia neoadyuvante se recomienda administrar entre tres y cuatro ciclos de tratamiento, y después de cada dos se sugiere realizar una revisión y evaluación imaginológica que permita actualizar el plan de tratamiento.

• El beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante debe evaluarse por TAC o PET/TAC, junto con la evaluación de la carga de ADN tumoral circulante (ctADN) cuando esté disponible.

• La cirugía se puede realizar 4 a 6 semanas después del último ciclo de quimioinmunoterapia neoadyuvante.

• No hay evidencia de que la quimioinmunoterapia neoadyuvante afecte negativamente la ejecución o seguridad de la cirugía.

• Para el tratamiento neoadyuvante de los tumores de Pancoast se recomienda el uso de la quimiorradiación.

• La evaluación patológica de la respuesta a la neoadyuvancia debe incluir la rPM y la rPC.

• Los pacientes con compromiso en más de dos estaciones N2, con ganglios que presentan un eje corto mayor a 2 cm o con afectación extracapsular no se consideran candidatos para recibir neoadyuvancia con quimioinmunoterapia; de igual forma, aquellos con estados IIIA y función pulmonar limítrofe que limita la resecabilidad a pesar de la prehabilitación.

• Se recomienda evaluar el estado funcional y la fragilidad basal del paciente a través de la observación de parámetros como la pérdida de peso, el grado y número de comorbilidades, la polifarmacia, el grado de dependencia, los problemas neuropsicológicos y neurocognitivos asociados, y la necesidad de asistencia para deambular.

  ¿Cuáles son las recomendaciones para el manejo de los pacientes con estadios IB – IIIA que tienen márgenes positivos?

  Los márgenes positivos después de una resección pulmonar por cáncer de pulmón ocurren entre el 5 % y 15 % de los pacientes. La presencia de márgenes positivos impacta negativamente los resultados a largo plazo favoreciendo la recurrencia local y a distancia de la enfermedad.

• La cirugía completa (R0) constituye un factor pronóstico. Los casos con márgenes positivos requieren una evaluación multidisciplinaria para la toma de decisiones y deben incluirse en un registro que permita estimar la frecuencia de este hallazgo como criterio institucional de calidad.

• Para los pacientes en estados I y II con márgenes positivos no candidatos a reintervención quirúrgica, se recomienda el manejo con quimioradiación como primera alternativa.

• La decisión sobre una reintervención quirúrgica debe considerar las características del margen incluyendo si es de parénquima pulmonar, bronquio, arteria o vena. También, el tiempo postquirúrgico para el procedimiento y la funcionalidad pulmonar residual. En pacientes en estadios I a IIIA operables, que toleren una resección mayor se recomienda realizar una nueva cirugía para aumentar el margen comprometido.

• En pacientes un borde positivo no resecable se sugiere considerar la ejecución de radioterapia postoperatoria, seguida de atezolizumab o pembrolizumab adyuvante. En aquellos que tengan mutaciones sensibilizantes en el EGFR o una traslocación ALK se recomienda considerar la administración de osimertinib o alectinib adyuvante, respectivamente.

• En pacientes con estado IIIA/B no resecable se recomienda iniciar quimioradiación seguida de durvalumab por un año.

  Principios para la evaluación patológica de los tumores primarios
  Valoración del lecho tumoral	▶ Para identificar el lecho del tumor se debe reconocer la presencia de retrac- ción pleural palpando la muestra quirúrgica intacta. ▶ En los casos en los que la identificación y orientación del tumor sean difíciles, la revisión de la secuencia imaginológica basal (preoperatoria) puede ser de utilidad. ▶ Es necesario buscar marcas/puntos de identificación colocados durante el procedimiento quirúrgico. ▶ Una vez identificado el lecho tumoral, las muestras se deben seccionar en el plano que muestra la dimensión máxima considerando su relación con las estructuras adyacentes necesarias para la estadificación y la valoración de los márgenes de resección quirúrgica. ▶ Se recomienda fotografiar la superficie del corte para demostrar el lecho tu- moral y las estructuras adyacentes, así como guardar las imágenes como re- gistros electrónicos complementarios. ▶ El tamaño neto del lecho tumoral debe evaluarse utilizando una regla que permita una cuantificación tridimensional. ▶ Se recomienda documentar la distancia entre el lecho tumoral y los márgenes de resección quirúrgica en a la descripción macroscópica. ▶ Se sugiere calcular el porcentaje de necrosis macroscópica que se debe corre- lacionar con la necrosis estimada en la valoración microscópica.
  Muestreo para la evaluación de res- puesta a la terapia neoadyuvante	▶ Después de la medición del lecho tumoral las muestras quirúrgicas se pueden procesar frescas o fijadas en formalina tamponada neutra al 10 % durante 6 a 48 horas. ▶ Los casos con necrosis marcada y cavitación son difíciles de cortar en fresco, por lo que se recomienda hacerlo tras la fijación. ▶ Si el tumor primario es menor de 3 cm se debe muestrear por completo. ▶ Si el tumor mide más de 3 cm se recomienda realizar una sección transversal en su dimensión máxima de aproximadamente 5 mm de espesor. En adición, se sugiere fotografiar la sección. ▶ En la fotografía de la muestra macroscópica se sugiere superponer un mapa de las secciones histológicas completas correspondientes a los bloques. Estas fotografías deben guardarse con el informe de patología. ▶ Las secciones histológicas de la periferia del tumor deben incluir el borde con al menos 10 mm de parénquima pulmonar no neoplásico circundante.
  Evaluación histoló- gica del primario	▶ Se recomienda identificar cambios reactivos en el pulmón no neoplásico cir- cundante (incluyendo la neumonía en organización, la fibrosis intersticial, he- morragia, hiperplasia neumocitos tipo II, atipia reactiva y los infiltrados infla- matorios). ▶ Las células inflamatorias que forman parte de los cambios reactivos que rodean el lecho tumoral deben distinguirse de la inflamación del estroma tumoral. ▶ El verdadero lecho tumoral debe consistir únicamente en tumor viable junto con necrosis y estroma concurrentes que incluyan tanto fibrosis como infla- mación. El tamaño del lecho tumoral debe ajustarse a los cambios histológi- cos relacionados con el tratamiento neoadyuvante. ▶ Se sugiere correlacionar la fotografía de la pieza macroscópica con el mapeo de las secciones histológicas para determinar si la medición del tamaño del lecho tumoral es precisa o si incluye cambios reactivos no neoplásicos.

  Principios para la evaluación patológica de los tumores primarios
  	▶ Se recomienda estimar los porcentajes de tumor viable, estroma y necrosis a partir de la revisión de las secciones microscópicas de cada portaobjetos y el porcentaje total de tumor viable. Los porcentajes deben sumar el 100 % del lecho tumoral.
  Registro de las características histológicas del lecho tumoral	▶ Cada componente debe evaluarse en incrementos del 10 % (a menos que el monto sea inferior al 5 %). ▶ Deben considerarse dos componentes del tejido estromal: fibrosis e infla- mación. Puede hacerse una valoración más detallada del estroma (tejido co- nectivo denso hialinizado, cicatrización fibroelastótica y tejido conectivo laxo o mixoide) y del componente inflamatorio (inflamación crónica, inflamación aguda, histiocitos, cambios xantogranulomatosos, hendiduras de colesterol y reacción granulomatosa) sin que sea clínicamente relevante.
  	▶ La respuesta patológica debe determinarse sobre la base de las características histológicas correlacionadas con los hallazgos macroscópicos. En particular, pueden ser útiles la fotografía macroscópica, el mapeo y las secciones histológicas en los tumores marcadamente necróticos y cavitados.
  	▶ Se recomienda realizar una evaluación semicuantitativa de la respuesta.
  Determinación de la respuesta patológica a la terapia neoadyuvante	▶ La rPM se define como la presencia de tumor viable ≤10 %. Se calcula como el tamaño estimado del tumor viable dividido por el tamaño del lecho tumoral. Si después de la revisión de las secciones histológicas, el porcentaje de tumor viable está cerca del límite para una rPC, se deben enviar secciones histoló- gicas adicionales. El informe de patología debe registrar el número total de bloques del lecho tumoral que se examinaron incluso si estos no consistían exclusivamente en el lecho, sino que también incluían pulmón no afectado. Para los tumores de patrón coloide, las secciones con mucina deben incluirse en el porcentaje de tumor viable. Sin embargo, si solo hay áreas de mucina extracelular sin células tumorales viables, se sugiere considerarla como estro- ma. La respuesta rPC también se puede clasificar para el tumor primario con ganglios que muestran un carcinoma metastásico viable (ypT0, N1, 2 o 3). ▶ La rPC se define como la falta de células tumorales viables en la patología después de la evaluación completa de la muestra resecada, incluidos todos los ganglios linfáticos regionales de los que se tomaron secciones. Dichos tu- mores se clasificarían como ypT0N0. Si no se observa ningún tumor en las secciones iniciales y queda tejido del lecho tumoral, se recomienda realizar secciones histológicas adicionales. El número de secciones depende del ta- maño del lecho y de la capacidad del laboratorio de patología. Si los cambios histológicos en las secciones iniciales obtenidas no muestran hallazgos que se ajusten a los efectos de la terapia, se debe considerar la posibilidad de que se haya muestreado un área incorrecta. El informe de patología debe registrar el número total de bloques del lecho tumoral que se examinaron y la identi- ficación de lesiones incidentales de carcinoma de células escamosas in situ, hiperplasia adenomatosa atípica, adenocarcinoma in situ o adenocarcinoma mínimamente invasivo en el parénquima pulmonar circundante que estén claramente separadas del primario para el cual se administró la terapia neoadyuvante no descalifica el caso para rPM o rPC. En el contexto de tumores múltiples donde hay una segunda lesión intrapulmonar debe diferenciarse si se trata de un segundo primario sincrónico. Por el momento no es posible discriminar una rPM o rPC diferencial en los casos que presenten una o más lesiones primarias sincrónicas.

  Principios para la evaluación patológica de los tumores primarios
  	▶ En ausencia de información sobre la evaluación de tumores después de la inmunoterapia y la terapia blanco-dirigida, se debe utilizar el mismo enfoque para la evaluación patológica de los cánceres de pulmón resecados en el en- torno neoadyuvante considerando el porcentaje de tumor viable, la necrosis y el estroma.
  	▶ En la mayoría de los casos, los ganglios son lo suficientemente pequeños como para tomar una muestra completa, pero si se encuentra una metásta- sis o lecho tumoral muy grande (>2 cm), el ganglio se puede dividir en dos y el corte central a través del tumor se puede enviar de forma separada. Esto también se debe hacer durante la extracción macroscópica de secciones congeladas intraoperatorias.
  Determinación de la respuesta patológica a la terapia neoadyuvante	▶ Para la estadificación del factor T en las muestras de resección debe conside- rarse que el tumor viable forma una masa discreta cuyo tamaño se puede medir con una regla, ya sea macroscópica o microscópicamente. Sin embargo, si el tumor viable no se puede medir con una regla debido a la presencia de bordes poco definidos, múltiples focos intercalados entre necrosis y/o estroma o si está presente en múltiples portaobjetos, el tamaño del tumor invasivo viable se debe estimar utilizando la siguiente fórmula: Tamaño del tumor invasivo viable (cm) = tamaño del lecho tumoral X porcentaje de tumor invasivo viable.
  	▶ En los tumores que tienen un componente de crecimiento lepídico, la esti- mación del tamaño del tumor debe seguir los principios introducidos en la clasificación TNM (octava edición), que registra tanto el tamaño total como el del tumor invasivo. Sin embargo, solo se debe utilizar el tamaño invasivo para la determinación de la T. Por lo tanto, después de la neoadyuvancia la estima- ción del tamaño del tumor viable para tales casos puede necesitar dos ajustes: uno para el tamaño invasivo excluyendo el componente lepídico y otro para el porcentaje de tumor viable como se describió anteriormente.
  	▶ En los casos que se presentan con múltiples tumores que se consideran me- tástasis intrapulmonares (T3) se debe informar la respuesta patológica o el porcentaje de tumor viable para cada tumor, a menos que el número de me- tástasis intrapulmonares sea demasiado numeroso para contarlo.

  
  

  Tabla 4. Recomendaciones para procesar las muestras de resección de cáncer de pulmón y definir la rPC y la rPM después de la terapia neoadyuvante.

  
  

  
  

  ¿Cuáles son los criterios mínimos para el adecuado seguimiento de pacientes en rehabilitación pulmonar prequirúrgica y postquirúrgica?

  La resección quirúrgica es el tratamiento óptimo para los pacientes con CPCNP en etapa temprana que tienen suficiente reserva cardiopulmonar para soportar el procedimiento. Múltiples guías de práctica clínica recomiendan que los pacientes con cáncer de pulmón se sometan a una evaluación preoperatoria de rutina, que consiste en la ejecución de pruebas de función pulmonar y tolerancia al ejercicio, si se reduce el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o la capacidad de difusión pulmonar de monóxido. Aunque la resección pulmonar ofrece una posibilidad de curación, también resulta en el compromiso inmediato de la capacidad pulmonar, reconociendo una reducción del consumo máximo de oxígeno (VO2pico) del 12 % después de una lobectomía y del 18 % después de la neumonectomía. La incidencia de complicaciones pulmonares postoperatorias es mayor en pacientes tratados con una toracotomía abierta (4 % al 15 %) versus las cirugías mínimamente invasivas (2 %). Los principales factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones pulmonares posoperatorias incluyen la edad superior a 75 años, un índice de masa corporal superior a 30 kg/m², el diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el consumo actual de tabaco. Las complicaciones pulmonares posoperatorias después de una resección pulmonar se asocian con una estancia hospitalaria más prolongada, una tasa más alta de ingresos a la unidad de cuidados intensivos (UCI), un mayor número de reingresos a los 30 días y una SG reducida, motivo por el cual la prevención es de gran importancia. La prehabilitación y rehabilitación pulmonar para maximizar la capacidad funcional antes y después de la cirugía para cáncer de pulmón tiene el potencial de mejorar la tolerabilidad al procedimiento quirúrgico y los desenlaces a corto y largo plazo. Varios estudios integrativos han demostrado que el ejercicio reduce el riesgo de desarrollar complicaciones postoperatorias inmediatas en 67 % (OR 0,33), la necesidad de analgesia y la duración de la estancia hospitalaria (OR 0,51). De igual forma, modifica positivamente la capacidad vital forzada postoperatoria, el consumo de oxígeno y la calidad de vida. Estos hallazgos han sugerido que la prehabilitación y rehabilitación deben incluirse rutinariamente y estandarizarse como parte del tratamiento para el cáncer de pulmón (121-126).

• Se recomienda evaluar factores como progresión en la prueba de la marcha (test de caminata 6 minutos), el comportamiento de las pruebas funcionales previas a la intervención, la difusión de monóxido y el consumo de oxígeno.

• Se recomienda complementar la rehabilitación pulmonar con valoración, manejo y seguimiento por nutrición, del programa de cesación de

  consumo de tabaco, rehabilitación de alcoholismo y cardiopulmonar, si aplica.

• Se recomienda realizar una rehabilitación cardiopulmonar que procure mejorar el consumo de oxígeno a través de ejercicios aeróbicos por dos esquemas, con al menos 16 sesiones distribuidas en tres eventos por semana antes del procedimiento y continuar con el ejercicio aeróbico postquirúrgico inmediato (extendiéndose por lo menos 2 meses).

• Se recomienda que el paciente tenga una evaluación por fisiatría e ingrese a un programa de rehabilitación pre y postquirúrgico.

  
  

  ¿Cómo debe ser el enfoque terapéutico del paciente con cáncer de pulmón T1-3, N1 médicamente inoperable?

• Para caracterizar la inoperabilidad de un paciente, se recomienda considerar el resultado de las pruebas de función pulmonar, los antecedentes y comoribilidades (especialmente enfermedad coronaria, renal crónica y patologías hematológicas). Los criterios para la designación de inoperabilidad se han basado típicamente en valores seleccionados de la función pulmonar y en la predicción de la reserva pulmonar posterior al procedimiento. Globalmente se incluyen la presencia de un volumen espiratorio forzado inicial en 1 segundo <40 % del previsto, un volumen espiratorio forzado postoperatorio en 1 segundo <30 % del previsto, una capacidad de difusión significativamente reducida, hipoxia y/o hipercapnia basal, un consumo de oxígeno durante el ejercicio <50 %, y alto riesgo de hipertensión pulmonar.

• En pacientes mayores de 75 años se recomienda valorar la fragilidad basal de cara a considerar la ejecución de una resección sublobar cuando sea posible. Asimismo, incluir un geriatra en el grupo multidisciplinario para soportar la integralidad del manejo.

• Para los pacientes que tengan lesiones centrales o en contacto con la pared costal, se recomienda definir la dosis de radioterapia tolerable en los órganos sanos adyacentes.

• En pacientes medicamente inoperables con lesiones grandes (≥7 cm) se sugiere considerar el hipofraccionamiento de la radioterapia con intensidad modulada (IMRT/VMAT).

• Los pacientes medicamente inoperables requieren una evaluación invasiva del mediastino para definir el campo de tratamiento, la exclusión de órganos sanos y la posibilidad de utilizar radiocirugía estereotáctica fraccionada como alternativa. En este caso, se recomienda el uso de dosis mayores a 6 Gy/fracción distribuidas entre 1 y 5 sesiones.

• El tratamiento ideal de los pacientes no quirúrgicos es la quimioradiación seguida de durvalumab por un año.

  
  

  ¿Cuáles son las indicaciones para la realización de radiocirugía corporal (SBRT) pacientes con cáncer de pulmón en estado temprano?

  Durante las últimas dos décadas, los avances tecnológicos para la delineación de los objetivos terapéuticos, el control del movimiento, la planificación y conformación del tratamiento, y el uso diario de imágenes como guía han permitido el desarrollo e implementación de la radioterapia corporal estereotáxica (Stereotactic Body Radiation Therapy - SBRT, por su sigla en inglés). La SBRT utiliza dosis altas o ablativa administradas en 1 a 5 fracciones con técnicas altamente conformadas. Los esquemas que utilizan de 6 a 10 fracciones con una dosis biológicamente efectiva (DBE) de ≥100 Gy o técnicas estereotácticas se utilizan como alternativas. Los primeros informes sobre el uso de la SBRT pulmonar aparecieron en la década de 1990, principalmente en Japón y Europa, siendo análisis retrospectivos de una sola institución con pocos pacientes. En aquel entonces hubo una marcada variabilidad en la dosis utilizada y en cómo se prescribió, planificó y administró. Posteriormente, el estudio RTOG-0236 introdujo la consideración de que la ubicación del tumor podría influir sobre las tasas de toxicidad. Mostró que los tumores centrales y perihiliares (localizados a 2 cm del árbol traqueobronquial proximal) tenían un mayor riesgo de toxicidad significativa. Desde entonces, y con la evidencia acumulada hasta la fecha, la SBRT surgió como estándar de atención para las lesiones periféricas en etapa temprana, médicamente inoperables; sin embargo, persiste una variación significativa para otros escenarios clínicos, incluidos los tumores grandes, multifocales, recurrentes o de ubicación central. La SBRT para pacientes médicamente operables o que carecen de confirmación histológica también sigue siendo controvertida, al igual que su uso para la enfermedad recurrente (127).

  
  

• Para los pacientes con riesgo operatorio estándar (mortalidad operatoria anticipada <1,5 %) y CPCNP en estado I, no se recomienda la SBRT como alternativa a la cirugía fuera de un ensayo clínico dado que los resultados a largo plazo (>3 años) no están bien establecidos. Para esta población, la lobectomía con evaluación ganglionar sistemática del mediastino sigue siendo el tratamiento recomendado.

• Los pacientes con CPCNP estado I con alto riesgo operatorio (aquellos que no pueden tolerar la lobectomía, pero son candidatos para la resección sublobar), se recomienda considerar la SBRT como alternativa a la cirugía. Se sugiere informar a los pacientes que la SBRT puede tener menores riesgos a corto plazo sin evidencia contundente sobre el impacto en la SG.

• La SBRT para tumores con ubicación central conlleva riesgos significativos en comparación con el tratamiento dirigido a tumores periféricos. En este contexto se debe evitar el uso de regímenes con menos de 3 fracciones (idealmente deben usarse 4 a 5 fracciones).

• El cumplimiento de las restricciones volumétricas y de dosis máxima puede optimizar el perfil de seguridad del tratamiento para tumores centrales. Como alternativa puede considerarse la radioterapia hipofraccionada.

• La SBRT es una opción apropiada para tumores >5 cm considerando el cumplimiento de las restricciones volumétricas y de dosis máxima.

• La SBRT se puede administrar en pacientes que rechazan la ejecución de una biopsia, que se han sometido a una biopsia sin diagnóstico conclusivo o cuando tienen un riesgo significativo para llevar a cabo el procedimiento diagnóstico. Antes de realizar este procedimiento se sugiere realizar una discusión multidisciplinaria.

• La SBRT puede considerarse como una opción curativa para pacientes con lesiones pulmonares primarias múltiples de presentación sincrónica. Esta intervención ha logrado tasas equivalentes de control local y toxicidad, en comparación con una menor SG respecto de aquellos con tumores únicos.

• La SBRT puede ser una opción de tratamiento curativo para pacientes con tumores múltiples de presentación metacrónica, incluso después de una neumonectomía.

• Para los pacientes con tumores próximos al corazón y al pericardio, la SBRT debe administrarse en 4 a 5 fracciones. El cumplimiento de las restricciones volumétricas y de dosis máxima puede optimizar el perfil de seguridad de este tratamiento.

• La SBRT es una opción apropiada de tratamiento y debe ofrecerse para tumores T1-2 que lindan con la pared torácica. La toxicidad de la pared torácica de grado 1 y 2 es una ocurrencia común después de la SBRT que generalmente se resuelve con un tratamiento conservador.

• La SBRT se puede utilizar en pacientes con enfermedad cT3 con invasión de la pared torácica sin evidencia de toxicidad aumentada.

• El uso de la SBRT como rescate después de la radiación primaria fraccionada convencionalmente se puede ofrecer en casos seleccionados.

• Se recomienda mantener el seguimiento imaginológico por al menos 6 a 12 meses para definir la respuesta terapéutica.

• Se recomienda hacer la revisión o primer control posterior a la SBRT a las 8 semanas del procedimiento, evaluando no progresión o ausencia de la enfermedad, pues la respuesta tumoral se verá tiempo después debido al efecto inflamatorio del tratamiento.

• Se recomienda por sugerencia de medicina nuclear, no realizar PET de seguimiento antes de 8 y 12 semanas posterior a la finalización de radioterapia.

  
  

  ¿Cuáles son las indicaciones y recomendaciones para la utilización de radioterapia postoperatoria?

  El CPCNP potencialmente tratable con cirugía representa alrededor de un tercio de todos los pacientes; en estos casos, la resección quirúrgica completa (R0) es la piedra angular del tratamiento. Recientemente, la introducción de la quimioinmunoterapia neoadyuvante y de la adyuvancia con inmunoterapia o con terapia blanco-dirigida contra el EGFR y ALK constituyen nuevos estándares de tratamiento (132-134). No obstante, el riesgo de recaída local a cinco años oscila entre el 50 % y 60 %. En contraste con el consenso existente sobre el uso de la neoadyuvancia y adyuvancia sistémica, la radioterapia postoperatoria (PORT por su sigla en inglés) sigue siendo controvertida. Un metaanálisis publicado en 1998 demostró una reducción absoluta de la SG a 2 años del 7 % (135). El efecto deletéreo fue evidente en pacientes con pN0-N1 patológico, pero resultó menos significativo en aquellos con compromiso ganglionar pN2. El impacto inicial de este estudio integrativo se debió a las modalidades quirúrgicas existentes en el pasado, así como las limitaciones tecnológicas de la radioterapia realizada hace 25 años. Desde entonces, y a pesar de la limitada evidencia, la PORT se sigue realizando en pacientes con resecciones R1 y R2, en algunos estados IIIA seleccionados o cuando se documenta extensión extracapsular mediastinal. Estudios más recientes, sugieren que la PORT realizada de manera secuencial después de la adyuvancia podría mejorar la SG dada la conformación actual de los campos que permiten una menor toxicidad cardiopulmonar (136-139). Sin embargo, hace poco se publicaron dos estudios clínicos fase III con asignación aleatoria, el Lung Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART) que evalúa la PORT en pacientes con resecciones R0 y compromiso mediastinal N2 que recibieron quimioterapia neoadyuvante y adyuvante, y el PORT-C que valoró el efecto de la radiación en pacientes estado IIIA tratados quirúrgicamente y con quimioterapia adyuvante. Ambos, tuvieron resultados negativos que desestiman el uso regular de la radiación excepto algunas excepciones (140-142). Por el momento se desconoce el papel de la PORT en pacientes que han recibido quimioinmunoterapia neoadyuvante, inmunoterapia adyuvante, osimertinib o alectinib postoperatorios.

• Se recomienda considerar la radioterapia postoperatoria en pacientes con enfermedad residual (R1), márgenes positivos (no candidatos a reintervención quirúrgica), pacientes seleccionados con ganglios N2 patológicos posterior a la neoadyuvancia.

• Se recomienda considerar el uso de la radioterapia o de la radiocirugía en paciente en quienes no sea factible considerar la reintervención quirúrgica.

• Se recomienda considerar el uso de la radioterapia en quienes tienen tumores centrales con compromiso cardiaco o vascular, así como en aquellos con tumores centrales no susceptibles de neumonectomía.

  ¿Cuáles son las indicaciones para la administración de adyuvancia?

  Los pacientes con CPCNP temprano y localmente avanzado tienen un riesgo significativo de recurrencia y muerte (6-9). Todos los pacientes deben ser evaluados respecto a la posibilidad de recibir terapia sistémica perioperatoria (40). En los pacientes seleccionados para cirugía como primera intervención terapéutica, la quimioterapia basada en platinos es un estándar en adyuvancia (143). Varios estudios están evaluando el fármaco óptimo acompañante del platino; un estudio aleatorizado que incluyó 783 pacientes con CPCNP no escamoso detectó una tendencia no significativa en SLR favoreciendo cisplatino/pemetrexed versus cisplatino/vinorelbina (43 versus 38 meses); la SG fue comparable en ambos grupos (144). Otras opciones incluyen cisplatino combinado con docetaxel, etopósido, gemcitabina o vinorelbina. Para pacientes con comorbilidades o aquellos cisplatino inelegibles, el carboplatino puede sustituir al cisplatino (145,146). Con la posible excepción de pacientes con CPCNP y rearreglos ALK, la quimioterapia adyuvante continúa siendo una consideración importante en pacientes con otras mutaciones accionables, así como en pacientes sin mutaciones identificadas (147).

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• Como se mencionó anteriormente, el estudio KEYNOTE-671 demostró el beneficio de adicionar pembrolizumab de forma perioperatoria a la quimioterapia neoadyuvante impactando significativamente las tasas de rPM, rPC, y la SLR y SG (152,153). Posterior a completar la quimoinmunoterapia basada en platino/pembrolizumab por 4 ciclos y ser llevados a resección quirúrgica, los pacientes completaron 13 ciclos adicionales de pembrolizumab adyuvante cada 21 días. En la actualidad, la FDA ha aprobado el uso de Nivolumab neoadyuvante y pembrolizumab perioperatorio; sin embargo, ante la pleyade de ensayos clínicos más datos y aprobaciones regulatorias ocurrirán y permitirán el uso perioperatorio de otras moléculas (154).

• Se recomienda administrar quimioterapia adyuvante a pacientes con CPCNP estado IIB-II- IB y márgenes negativos (R0) en quienes no se consideró una estrategia de terapia perioperatoria con quimioinmunoterapia. En adición, se recomienda en pacientes con estadios IB (T2aN0) a IIA (T2bN0) con factores de riesgo adicionales (tamaño de componente invasivo

  >2 cm, invasión vascular o linfática, compromiso de la pleura visceral, tumores pobremente diferenciados, resección en cuña, Nx).

• Se recomienda administrar osimertinib adyuvante a pacientes con CPCNP estado IB-IIIA o IIIB (T3N2) resecado y márgenes negativos con mutaciones clásicas del EGFR (Ex19del, Ex21 L858R) posterior a completar la quimioterapia adyuvante o en quienes no son elegibles para recibir quimioterapia basada en platinos hasta por 3 años o progresión/toxicidad limitante.

• Se recomienda administrar atezolizumab o pembrolizumab a pacientes con CPCNP estado IIB-IIIB (T3N2) o IIA de alto riesgo y márgenes negativos con PD-L1 ≥1 % y sin mutaciones en el EGFR o rearreglos ALK hasta por un año después de completar la quimioterapia adyuvante en pacientes sin contraindicaciones para recibir inmunoterapia. El beneficio de la adyuvancia con inmunoterapia en pacientes con PD-L1 <1 % es incierto.

• Se recomienda administrar alectinib adyuvante a pacientes con CPCNP ALK positivo estado IB (≥ 4 cm)-IIIA (UICC/AJCC séptima edición) resecado con márgenes negativos hasta por 2 años o ante la evidencia de progresión o toxicidad limitante.

Discusión

La categorización de la información de acuerdo con ejes temáticos resultó una estrategia útil para determinar los puntos relevantes en el proceso completo de atención de un paciente con CPCNP en estado temprano o localmente avanzado. En dicho proceso, además, se evidenció la importancia de la construcción de un documento que recopila una visión multidisciplinaria, incluyendo la posición de diversas especialidades que coparticipan en el manejo activo de esta población. Los principales resultados fueron adaptados a la realidad local, extrapolando la información de múltiples estudios con el mejor nivel de evidencia, así como la revisión y extracción de la información derivada de estudios integrativos, GPC y documentos de consenso validados mundialmente. La discusión también resultó productiva para definir ejes temáticos relacionados con el diagnóstico y la estadificación reconociendo las dificultades propias del manejo de las muestras y resultados en el país. Las discusiones multidisciplinarias también resaltaron el manejo consensuado de los pacientes en la etapa perioperatoria al igual que en el acto quirúrgico. La totalidad de las recomendaciones están orientadas a mejorar el abordaje diagnóstico, terapéutico y el seguimiento de los pacientes con cáncer de pulmón.

Agradecimientos

Los autores agradecen el soporte proporcionado por ASOCOLTORAX y la Asociación Colombiana de Radioterapia Oncológica (ACRO).

Declaración de autoría

Todos los autores participaron en la discusión y selección de las quince preguntas orientadoras, también en el desarrollo de las sesiones sincrónicas de discusión e hicieron parte de la votación para validar el acuerdo de las recomendaciones generadas en las sesiones de discusión y las sugerencias finales. De igual forma, revisaron el manuscrito final y los algoritmos incluidos.

Financiación

Este estudio fue realizado gracias a la adjudicación de un estipendio sin restricción otorgado a ASO- COLTORAX por AstraZeneca.

Declaración de conflictos de interés

MSD: Merck Sharp and Dohme; BMS: Bristol-Myers Squibb; GSK: GlaxoSmithKline; ASCO: American Society of Clinical Oncology. Anexo1.

Anexo1. Declaración de conflictos de interés.

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