EL HEMOGRAMA COMO PREDICTOR EN LA INFECCIÓN POR
SARS-CoV-2
..................
Germán
Campuzano Maya ¹
Resumen
La pandemia del nuevo coronavirus, iniciada a finales de
diciembre de 2019 en Wuhan, provincia de
Hubei, China, como una neumonía causada por un nuevo virus, ha creado
un pandemónium en la
atención médica y tiene los sistemas de salud desbordados en todo el
mundo. El hemograma, una de
las pruebas más solicitadas al laboratorio clínico, imprescindible en
la práctica médica del día a día, en
el contexto del paciente infectado por SARS-CoV-2 suministra
predictores o biomarcadores que han
demostrado ser eficientes como la neutrofilia, la linfopenia, la
trombocitopenia, el índice neutrófilos/
linfocitos, el ancho de distribución de los eritrocitos y el ancho de
distribución de los monocitos para
predecir la evolución del COVID-19. Además de los predictores, el
hemograma provee parámetros de
utilidad clínica como la hemoglobina reticulocitaria, el índice de
plaquetas inmaduras y la morfología
en los extendidos de sangre periférica que permiten un manejo más
eficiente de la enfermedad. Se
presenta una revisión de la literatura médica indexada, orientada a
identificar en el hemograma predictores y herramientas de diagnóstico
de utilidad en el curso de la infección por SARS-CoV-2.
Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; hematología;
hemograma; predictores.
..............
¹ MD.
Médico especialista en Hematología y Patología Clínica. Profesor, Ad
honorem, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Expresidente y
Miembro Honorario Academia de Medicina de Medellín.
BLOOD COUNT AS A PREDICTOR IN
SARS-CoV-2 INFECTION
Abstract
The new coronavirus pandemic,
which began in late December 2019 in Wuhan, Hubei province, China, as a
pneumonia caused by a new virus, has created a pandemonium in medical
care and has overwhelmed health systems around the world. The complete
blood count, one
of the most requested tests in the clinical laboratory, essential in
day-to-day medical practice,
in the context of the patient infected with SARS-CoV-2, provides
predictors or biomarkers that
have proven to be efficient, such as neutrophilia, lymphopenia,
thrombocytopenia, the neutrophil/lymphocyte ratio, the erythrocyte
distribution width, and the monocyte distribution width
have been shown to be efficient in predicting the evolution of
COVID-19. In addition to the
predictors, the complete blood count provides clinically useful
parameters such as reticulocyte
hemoglobin, the immature platelet index, and morphology in peripheral
blood smears that allow for more efficient management of the disease. A
review of the indexed medical literature
is presented, aimed at identifying useful predictors and diagnostic
tools in the blood count in
the course of SARS-CoV-2 infection.
Key words: SARS-CoV-2; COVID-19; hematology; complete
blood count; predictors.
Introducción
La pandemia del nuevo coronavirus, iniciada a finales
de diciembre de 2019 en Wuhan, provincia de Hubei,
China, como una neumonía causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (por
su siglas en inglés Severe
Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2) (1), ha
creado un pandemónium global en la atención médica. Desde su aparición
a finales de diciembre 2019
hasta el 31 de enero de 2022, se han informado 373.3
millones de casos, 5.7 millones de muertes a nivel
mundial (2), 5.9 millones de casos y 134 mil muertes
en Colombia (3), cifras que están por debajo de la realidad debido al
subregistro que se presenta en todo el
mundo, ya que se estiman tres a cuatro veces las cifras
reales y que continúan en aumento, muy lejos de la
solución definitiva.
De acuerdo con el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos de
América (NIH por su sigla en inglés
National Institute of Health), la infección por SARSCoV-2, que se
expresa como COVID-19, según los
síntomas y signos puede ser clasificada en cinco categorías a saber:
(1) Infección asintomática o presintomática: pacientes con COVID-19
confirmados con
una prueba virológica que puede ser una prueba de
amplificación de ácido nucleico PCR o una prueba de
antígeno en personas que no presentan síntomas; (2)
Enfermedad leve: pacientes con signos y síntomas de
COVID-19 como fiebre, tos, dolor de garganta, malestar general, dolor
de cabeza, dolor muscular, náuseas,
vómito, diarrea y pérdida del gusto y del olfato; sin
dificultad para respirar, disnea o imágenes de tórax
anormales; (3) Enfermedad moderada: pacientes con
afectación de las vías respiratorias bajas, evidenciada clínica o
radiológicamente, pero saturación de oxígeno
(SpO2) ≥ 94 % a nivel del mar; (4) Enfermedad grave:
pacientes con frecuencia respiratoria superior a 30
respiraciones/minuto, SpO2 < 94 % a nivel del mar, una
relación presión arterial parcial de oxígeno a fracción
de oxígeno inspirado (PaO2/FiO2) < 300 mmHg a o
compromiso pulmonar de más del 50 %; y, (5) Enfermedad crítica:
pacientes con insuficiencia respiratoria,
shock séptico y/o disfunción multiorgánica (4), clasificación que será
utilizada en el curso de la presente
revisión bibliográfica.
En el mundo entero, con sistemas de salud desbordados por la pandemia
por SARS-CoV-2, hay una necesidad apremiante de identificar predictores
o biomarcadores clínicos y de laboratorio para la estratificación
temprana del riesgo de formas graves, críticas e incluso
letales de la enfermedad. En el caso del SARS-CoV-2,
los predictores pueden ser clínicos o paraclínicos.
Dentro de los predictores clínicos de mal pronóstico se
incluyen la edad avanzada, el género masculino y las
comorbilidades como hipertensión, diabetes mellitus,
enfermedades cardiovasculares, obesidad, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, nefropatías, cáncer y la
inmunosupresión. Dentro de los predictores paraclínicos, además del
hemograma que será analizado en
esta revisión, se dispone de la proteína C reactiva, la
ferritina sérica, la procalcitonina, la interleucina 6, el
dímero D, el propéptido natriurético de tipo cerebral
(proBNP), la troponina I, la deshidrogenasa láctica y
la creatinina, entre otros referenciados en la literatura
médica indexada.
El objetivo de esta revisión bibliográfica es analizar los
cambios que se presentan en el hemograma, una de
las pruebas más solicitadas al laboratorio clínico en el
curso de la infección por SARS-CoV-2, identificando
los parámetros o variables analíticas que puedan utilizarse como
predictores de la enfermedad y que permitan tomar decisiones oportunas
orientadas a prevenir
la progresión hacia formas severas de la enfermedad,
para guiar el tratamiento adecuado y el uso óptimo de
los recursos médicos.
Alteraciones en el hemograma
El hemograma, con más de 375 publicaciones de análisis de su uso en
COVID-19 en la literatura médica
indexada, se constituye en un excelente predictor en la
infección por SARS-CoV-2. Para desarrollar el tema,
y por conveniencia didáctica, las alteraciones se analizarán
subdividiendo arbitrariamente el hemograma de
acuerdo con los parámetros relacionados con sus tres
componentes básicos: los eritrocitos, los leucocitos y las
plaquetas como el eritrograma, el leucograma y el trombograma (5).
Además, se analizarán los cambios de la
morfología en los extendidos de sangre periférica y los
índices hematológicos de los pacientes con COVID-19.
Alteraciones en el eritrograma
Desde el punto de vista de su valor como predictor, la
mayoría de los autores que han explorado los cambios
en el eritrograma en pacientes con COVID-19 coinciden en que este grupo
de parámetros, en particular la
hemoglobina, el recuento de eritrocitos y el hematocrito
no muestran cambios significativos que desplacen los
valores de los diferentes parámetros más allá de los valores de
referencia, y por lo tanto, no son buenos candidatos a predictores del
curso de la enfermedad (6).
La infección por SARS-CoV-2 per se, no alcanza a desarrollar anemia
(6), y cuando esta se presenta puede
asociarse con una ferropenia funcional por infección
crónica, por pérdida crónica de sangre (7), incluida la
que se puede presentar por las múltiples flebotomías
que con destino al laboratorio clínico se le practican
regularmente a estos pacientes (8), porque el paciente
desarrolle una anemia hemolítica mediada por anticuerpos (9,10) o por
medicamentos como la cloroquina en pacientes con una enzimopatía como
la deficiencia de la glucosa-6-fosfato (11) o que el paciente tenga una
anemia microangiopática (12) o una púrpura trombótica trombocitopénica
(13).
De igual manera, los volúmenes corpusculares, también conocidos como
los promedios de Wintrobe,
como el volumen corpuscular medio, la hemoglobina
corpuscular media y la concentración de la hemoglobina corpuscular
media, en el caso de los pacientes
con COVID-19 no tienen cambios significativos que
puedan ser utilizados como trazadores de la infección.
De los nuevos parámetros eritrocitarios desarrollados
en los autoanalizadores de hematología, disponibles
en la mayoría de los laboratorios clínicos, el que más
llama la atención con carácter de predictor es el ancho
de distribución de los eritrocitos, (RDW por su sigla en
inglés
Red blood cell Distribution
Width)
que en la práctica expresa el grado de anisocitosis (tamaños
diferentes) de los glóbulos rojos (5). Desde hace años se ha demostrado
que el aumento del RDW está asociado con
mayor morbilidad y mortalidad en enfermedad cardiovascular,
tromboembolismo venoso, cáncer, diabetes,
neumonía adquirida en la comunidad, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia hepática e
insuficiencia renal, entre otras muchas situaciones médicas (14) y en
la población general adulta como posible indicador de enfermedad oculta
(15). Con relación
al RDW como predictor en la infección por SARSCoV-2, la mayoría de los
estudios que han abordado
el tema coinciden en que este se encuentra aumentado
significativamente en pacientes con COVID-19 en estado grave o crítico,
con los pacientes usualmente en
unidad de cuidados intensivos, en comparación con
los pacientes ambulatorios o con enfermedad en estados asintomáticos,
leves o moderados, constituyéndose en un predictor de mal pronóstico
(16), íntimamente relacionado con la gravedad de la enfermedad (17) y
con la posibilidad de un desenlace mortal (18).
Otros parámetros eritrocitocitarios incorporados a los
nuevos autoanalizadores de hematología, en particular los reticulocitos
y la hemoglobina reticulocitaria,
han sido poco estudiados en pacientes infectados por
SARS-CoV-2, y los datos hasta el momento no permiten evaluarlos como
predictores de la infección, pero
son de utilidad clínica en el manejo de algunas de sus
complicaciones. En el caso de los reticulocitos, su utilidad clínica se
limita a una pocas indicaciones que podrían presentarse en pacientes en
estado grave o crítico
con manifestaciones de hemólisis de origen autoinmune (19), incluida la
que se pueda presentar por cloroquina -cuando esta hace parte del
tratamiento- (20),
en donde los reticulocitos estarían característicamente
elevados. Con relación a la hemoglobina reticulocitaria, un marcador de
deficiencia de hierro (21), ya sea
funcional por enfermedad crónica como sucede en las
infecciones (22) y la SARS-CoV-2 es una de ellas, y
la deficiencia de hierro clásica, por sangrado crónico
como se puede presentar en estos paciente (23), incluidas las múltiples
flebotomías que se les practican particularmente a pacientes con largas
hospitalizaciones
(8), en quienes la hemoglobina reticulocitaria estaría
característicamente reducida (< 19 pg) (21).
Alteraciones en el leucograma
A lo largo de la infección por SARS-CoV-2 los leucocitos presentan
alteraciones en número, distribución y
morfología que puede variar con el curso y la gravedad de la infección.
Las alteraciones en el leucograma
del paciente con COVID-19 pueden estar relacionadas
con el recuento total o diferencial de leucocitos como
se analizará a continuación.
Recuento total de leucocitos
En las etapas iniciales de la infección por SARS-CoV-2
el recuento total de leucocitos (VR 4.500 a 11.000 por
µL) (5) usualmente es normal o presenta cambios mínimos e
inespecíficos, y las variaciones cuantitativas solo
aparecen en la medida en que la enfermedad progresa
a estados más avanzados o críticos (24). Con relación al recuento de
leucocitos en la infección por SARSCoV-2 se presentan dos patrones: el
patrón del paciente, en donde la infección cursa como una enfermedad
viral típica con resolución después de unos días, y el
patrón del paciente que no resuelve la enfermedad y
esta avanza a estados graves o críticos.
La leucocitosis se presenta como resultado de la neutrofilia que sucede
a la tormenta de citoquinas en las
etapas iniciales cuando el virus invade el organismo
y depende del inóculo, de la cepa infectante y de la
respuesta inmunológica de cada individuo infectado
(25). La prevalencia de los cambios en el leucograma
en las etapas tempranas de los pacientes asintomáticos
y manifestaciones de enfermedad no grave son escasas
en la literatura médica porque simplemente más allá
de las pruebas de diagnóstico no se han establecido
protocolos de estudios para estos pacientes, de tal manera que se
detecten las poblaciones de pacientes con
mayor riesgo de cursar a una enfermedad más grave
que requiera hospitalización y ponga en riesgo la vida
del paciente (26).
Desde el punto de vista de la leucocitosis como predictor de la
infección por SARS-CoV-2 en pacientes
en estado grave o crítico y de acuerdo con el metaanálisis de Yamada y
colaboradores, que incluyó 3.278
pacientes con COVID-19 en estado crítico, la leucocitosis asociada con
elevación de la proteína C reactiva y fiebre es un predictor de mal
pronóstico y de
desenlace fatal (27).
Recuento diferencial de leucocitos
El recuento diferencial de leucocitos expresa en valores absolutos los
cinco componentes del leucograma:
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos y monocitos; (5) y en
el caso de los pacientes infectados por
SARS-CoV-2, pueden ser utilizados como predictores
de gravedad de la enfermedad y de mortalidad, como
se analizará en los siguientes subtítulos. Para mejor
comprensión se analizarán en forma independiente,
célula por célula.
Neutrófilos
Dependiendo de la carga del inóculo, de la virulencia
de la cepa y de la respuesta inmunológica del paciente,
una vez que se inicia la colonización de los órganos
blanco se liberan sustancias tóxicas o se destruyen las
células relacionadas y causa inflamación, lo que estimula
quimio-tácticamente la agregación de neutrófilos
y liberación de una gran cantidad de mediadores inflamatorios y
citocinas (28-30), situación que lleva a una
neutrofilia.
Desde el punto de vista de la neutrofilia como predictor en pacientes
infectados por SARS-CoV-2, múltiples
estudios han demostrado que la elevación del recuento
absoluto de neutrófilos se correlaciona positivamente
con la gravedad de la enfermedad y la duración de la
estancia en el hospital significativamente mayor tanto
en adultos (31) como en niños (32). Cuando se compara con los
diferentes grupos de la INH, la neutrofilia, per se, en pacientes con
enfermedad grave y crítica
es un predictor de mal pronóstico (33), riesgo que se
potencia cuando concomitantemente el paciente desarrolla linfopenia,
como se analizará más adelante.
Finalmente, al momento de evaluar la neutrofilia en
un paciente con COVID-19, hay que recordar la posibilidad de estar
frente a un paciente con una infección
bacteriana superpuesta (34), situación que se puede
presentar en pacientes con estancias prolongadas en la
unidad de cuidados intensivos y que agrega un factor
más de mal pronóstico (24). Durante este período y en
el curso de la enfermedad también se presentan alteraciones
morfológicas de los neutrófilos, alteraciones
que serán analizadas más adelante.
Además de la neutrofilia en algunos pacientes, usualmente en aquellos
críticamente enfermos, íntimamente
relacionados con la tormenta de citosinas o la sobreinfección
concomitante, se puede encontrar desviación a
la izquierda o reacción leucoeritroblástica con la presencia de bandas,
metamielocitos y eritroblastos (35)
y elevación del ancho de distribución de los neutrófilos (NDW por su
sigla en inglés de
Neutrophil volume
Distribution Width),
un nuevo parámetro derivado de
los autoanalizadores de hematología, de utilidad en el
estudio de los procesos infecciosos agudos (36) y, que
en el caso de la infección por SARS-CoV-2 -aunque
hasta el momento no hay informes en la literatura médica indexada-
podría estar presente en pacientes críticamente enfermos,
particularmente en aquellos con
sepsis asociada.
Solo para enunciarlo, como un hallazgo hematológico
descrito en la infección por SARS-CoV-2 relacionado
con el recuento de los neutrófilos es el desarrollo de
agranulocitosis (< 1.000 neutrófilos por µL) en la etapa de
recuperación en un paciente que estuvo en estado crítico (37).
Eosinófilos
Con los eosinófilos como predictores de la infección
por SARS-CoV-2 se presentan dos posibilidades: la eosinofilia y la
eosinopenia. La eosinofilia (> 500 eosinófilos por µL) representa un
factor de buen pronóstico,
con un curso clínico más leve y mejores resultados de
la enfermedad en comparación con aquellos sin eosinofilia (38).
Contario a la eosinofilia, la mayoría de
los pacientes con enfermedad grave o crítica tiene eosinopenia (<
100 eosinófilos por µL) de acuerdo con
el metaanálisis de Zhang y colaboradores que incluyó
4.663 pacientes gravemente enfermos. El 58,4 % de
los pacientes presenta eosinopenia profunda (39). La
eosinopenia como predictor de la infección por SARSCoV-2 es un
importante indicador de severidad de la
enfermedad (40) y un predictor de muerte en pacientes
de la unidad de cuidados intensivos más que una causa
de ingreso a la misma (41). De otro lado, el recuento
de eosinófilos se normaliza en la medida en que el paciente se va
recuperando, por lo que puede ser considerado como un predictor de
mejoría y recuperación en
pacientes con COVID-19 (42).
Basófilos
Revisada la literatura médica indexada hay poca información sobre los
basófilos en pacientes con COVID-19. De acuerdo con Tong y
colaboradores, los
basófilos en pacientes con COVID-19 en pacientes no
sobrevivientes comparados con sobrevivientes, disminuyen
significativamente, llegando a desaparecer del
recuento diferencial del hemograma (43). Solo un grupo de
investigadores, Murdaca y colaboradores, considera que la desaparición
de los basófilos en el recuento
diferencial de leucocitos en pacientes con COVID-19
podría ser un predictor de mal pronóstico (44).
Linfocitos
El papel de los linfocitos es vital en los pacientes con
COVID-19 y las variaciones en sangre periférica han demostrado en
múltiples estudios su potencial como predictor en pacientes infectados
por SARS-CoV-2 (45-48).
La linfopenia en los pacientes infectados por SARSCoV-2 se produce al
menos por dos vías: por invasión
directa de linfocitos por SARS-CoV-2, posible gracias
a la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en
estas células y posterior lisis celular,
y por la atrofia de los órganos linfáticos secundarios
a través de la intensa actividad de las citocinas, como
la interleucina-4, la interleucina-6 y la interleucina-10
que interrumpen el recambio linfocitario, y aumenta
la apoptosis de estas células (49). Es claro que la disminución de
linfocitos está inversamente relacionada
con la carga de ARN del SARS-CoV-2, por lo que la
linfopenia es más acusada?? en las formas graves, con
las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y T CD8+
reducidas significativamente en los pacientes de la unidad de cuidados
intensivos (49-52).
Los linfocitos son indispensables en el aclaramiento
viral. La linfopenia se entiende como un factor pronóstico negativo
dado que los pacientes que no sobreviven
tienen un descenso profundo de linfocitos T CD4+
(49). Además, la linfopenia aumenta el riesgo de muerte durante la
hospitalización y, según un metaanálisis
de Zhao y colaboradores, que incluyó 2.282 pacientes,
se estima que la linfopenia al momento del diagnóstico
triplica el riesgo de progresión hacia enfermedad grave, denotando así
su carácter predictivo (45).
Monocitos
En relación con los monocitos en pacientes con SARSCoV-2, los informes
son conflictivos, cuando para algunos autores hay monocitosis (> 900
monocitos por
µL) (53,54) otros no encuentran variaciones significativas en el
recuento (55), y unos pocos informan monocitopenia (< 300 monocitos
por µL) (56), por lo que no
son un buen candidato como predictor en la infección
por SARS-CoV-2, esto no significa que no tengan un
papel importante en la infección en relación con los
cambios morfológicos de los monocitos.
Como se anticipó, dentro de los nuevos parámetros de
los autoanalizadores de hematología relacionados con
los monocitos está el ancho de distribución de monocitos (MDR por su
sigla en inglés
Monocyte
Distribution
Width) que representa los cambios en la distribución del
tamaño de los monocitos (5), describe los cambios en el
tamaño de los monocitos y puede indicar la progresión
de una infección localizada a una infección sistémica
(57), superior a la proteína C reactiva, la interleuquina-6
y el recuento de leucocitos para predecir la sepsis (58).
En el caso de la infección por SARS-CoV-2, un estudio
reciente ha demostrado que la combinación del MDW
elevado (≥ 20) y el índice de neutrófilos/linfocitos
(NLR) reducida (< 3,2) es más eficiente para identificar
COVID-19 y puede usarse para distinguir la infección
por SARS-CoV-2 de la infección por influenza y otras
infecciones de las vías respiratorias superiores (59).
Alteraciones en el trombograma
En el trombograma derivado de los nuevos autoanalizadores de
hematología no solo se informa el recuento
de las plaquetas, sino que se incluyen nuevos parámetros que, como el
volumen medio plaquetario (VMP
por la sigla en inglés
Mean Platelet
Volume), el ancho
de distribución de las plaquetas (PDW por la sigla en
inglés
Platelet Distribution Width)
y el índice de plaquetas inmaduras (5) han demostrado ser de utilidad
en el
manejo de los pacientes con COVID-19.
Después de la neutrofilia y de la linfopenia, la trombocitopenia es el
hallazgo más importante en los pacientes infectados por SARS-CoV-2
(60-64).
Se han propuesto algunos posibles mecanismos para el
desarrollo de la trombocitopenia en el curso de la infección por
SARS-CoV-2 (65). El virus puede infectar
directamente las células hematopoyéticas y estromales
de la médula ósea, inhibiendo su crecimiento e induciendo la apoptosis
(66,67), las plaquetas pueden ser
activadas por complejos antígeno-anticuerpo virales o
por respuesta inflamatoria del huésped y estas plaquetas activadas son
removidas de la circulación por el sistema reticuloendotelial con
reducción del número de
plaquetas circulantes. (68) Los pacientes que desarrollan coagulación
intravascular diseminada, usualmente con enfermedad crítica, pueden
consumir plaquetas
y reducir su concentración en la circulación sanguínea
(66). Además de los mecanismos citados, es pertinente
recordar que normalmente los megacariocitos migran
a los pulmones desde donde producen hasta el 50 %
de las plaquetas circulantes (69) y que en el caso de la
infección por SARS-CoV-2, estos pueden ser destruidos allí (62).
La mayoría de los pacientes en sus estados iniciales
tienen recuento de plaquetas dentro de los valores de
referencia (150.000 a 450.000 por µL). En uno de los
estudios de Wuhan se encontró que la trombocitopenia (< 150.000 por
µL) al ingreso se asoció con un
riesgo 4,24 veces mayor de mortalidad en pacientes
hospitalizados por COVID-19 (70). En la medida en
que el paciente avanza hacia estados más graves, las
plaquetas continúan descendiendo en proporción con
la gravedad y en estos caso se relaciona con un mayor
riesgo de desenlaces mortales (62). Por el contrario, la
recuperación de la trombocitopenia en pacientes con
COVID-19 puede significar una mejora clínica inminente (70) .
Frente a un paciente con COVID-19 con trombocitopenia hay que
considerar otras causas diferentes a la
infección por SARS-CoV-2 como son la trombocitopenia por heparina,
especialmente en pacientes críticos
o con tratamiento ECMO (por su sigla en inglés
Extra
Corporeal Membrane Oxygenation),
en donde el paciente
debe estar heparinizado (71). Además, aunque solo se
han descrito unos pocos casos, es importante reconocer la
seudotrombocitopenia por satelitismo plaquetario relacionado con el
anticoagulante EDTA, utilizado
para la muestra del hemograma, fenómeno que se ha
informado en pacientes con COVID-19 (72).
Contrario a la trombocitopenia, algunos pacientes con
COVID-19 presentan trombocitosis (> 450.000 por µL)
moderada (plaquetas > 450.000 y < 1.000.000 por µL)
como un fenómeno de rebote una vez que se ha resuelto
la enfermedad, similar a lo que sucede con otras enfermedades virales
(73). De acuerdo con Lucijanic y colaboradores, la trombocitosis
reactiva se presenta en 4,6
% con recuentos entre 450.000 y 6.000.000 por µL y 1,1
% con recuento superiores a 600.000 plaquetas por µL
(74). También se ha descrito trombocitosis por el uso
del biológico ruxolitinib en el manejo de pacientes con
COVID-19 (75).
Respecto a los otros parámetros plaquetarios derivados de los
autoanalizadores de hematología y la infección por SARS-CoV-2, con
relación al volumen medio
plaquetario (VMP por la sigla en inglés Mean Platelet
Volume) y el ancho de distribución de las plaquetas
(PDW por la sigla en inglés
Platelet
Distribution Width)
no hay información suficiente para postularlos como
predictores en la infección por SARS-CoV-2. Las plaquetas reticuladas,
también conocidas como fracción
de plaquetas inmaduras o reticuloplaquetas, son plaquetas jóvenes, de 1
a 2 días, que se caracterizan por
una alto contenido de ARN (76), lo que en la práctica refleja un
aumento de la trombopoyesis y en la
clínica se correlaciona con condiciones inflamatorias
activas y severas (77) y puede servir como un predictor
de progresión a un estado severo de la enfermedad y
desenlaces fatales en pacientes críticos con COVID-19
(78-81), íntimamente relacionadas con aumento del
riesgo cardiovascular (79) y desenlace fatal cuando el
paciente tiene una sepsis sobreagregada (81).
En la figura 1 a manera de resumen, se presenta el perfil dinámico de
cinco parámetros hematológicos (recuento de leucocitos, recuento de
neutrófilos, recuento
de linfocitos, índice neutrófilos/linfocitos y recuento
de plaquetas en enfermedad no severa
versus enfermedad severa (82).
Alteraciones en el extendido de sangre
periférica
El examen del extendido de sangre periférica sigue
siendo una parte crucial en la evaluación hematológica; a menudo puede
ayudar al diagnóstico de muchas
afecciones y en el caso de los pacientes infectados por
SARS-CoV-2 este estudio es muy rico en hallazgos.
La morfología de los eritrocitos en pacientes con COVID-19 en etapas
tempranas usualmente se conserva,
solo en pacientes con enfermedad grave o crítica puede
haber cambios morfológicos, generalmente relacionados con
complicaciones de la enfermedad. Dentro de
estas podría verse hipocromía cuando se desarrolla
deficiencia de hierro, policromatofilia cuando hay un
componente hemolítico mediado inmunológicamente (9,10) o en pacientes
que, teniendo una enzimopatía, por ejemplo una deficiencia de
glucosa-6-fostato,
reciben cloroquina como parte de tratamiento (11).
Los esquistocitos se presentan en pacientes con coagulación
intravascular diseminada (83), en pacientes
con anemia microangiopática (12) y en pacientes con
purpura trombótica trombocitopénica (13). Así como
los parámetros eritrocitarios no tienen carácter de predictor, el papel
de los cambios en la morfología de los
eritrocitos no va más allá de su relación con las complicaciones
previamente citadas y su reconocimiento
en el proceso del diagnóstico.
Figura 1. Cambios dinámicos en parámetros hematológicos vitales en
pacientes con COVID-19. Los gráficos de
línea de tiempo muestran el perfil dinámico de cinco parámetros
hematológicos (recuento de leucocitos, recuento
de neutrófilos, recuento de linfocitos, índice neutrófilos/linfocitos y
recuento de plaquetas) en 31 pacientes
hospitalizados con COVID-19 (14 casos graves y 17 casos no graves). Las
líneas discontinuas indican el límite
normal superior o inferior de cada parámetro. * p<0,05, ** p<0,01
para severa versus. pacientes no graves en
el mismo punto de tiempo p<0,01 para el día 15 vs. día 1 después del
ingreso en pacientes no graves. Tomado
de Ding X, Yu Y, Lu B, et al. Dynamic profile and clinical implications
of hematological parameters in hospitalized
patients with coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med 2020;
58:1365-1371. 10.1515/cclm-2020-0411 [82].
Los cambios morfológicos de neutrófilos en la infección por SARS-CoV-2
son proporcionales a las respuestas a las citocinas y al grado de la
inflamación y al curso de la enfermedad. En los primeros días se
observan neutrófilos hipergranulares con la presencia de
granulaciones tóxicas como las que se presentan en los
casos de neutrofilia por infección. En los caso graves
o críticos de COVID-19 los neutrófilos tiene grandes
cambios morfológicos en donde se incluyen alteraciones en el tamaño,
que aumenta coincidiendo con la
anisocitosis (diferentes tamaños) que el autoanalizador de hematología
informa como el ancho de distribución de los neutrófilos, previamente
analizado; el citoplasma de los neutrófilos pierde los gránulos propios
de la célula y se observan neutrófilos agranulares y vacuolados en el
citoplasma y en el núcleo picnocitosis,
retracción del núcleo con condensación de la cromatina, cariolisis,
disolución del núcleo y cariorexis, fragmentación del núcleo que
producen neutrófilos bizarros con formación de seudo-Pelger-Hüet,
neutrófilos
en anillo, neutrófilos en U, neutrófilos monolobulados
y restos de neutrófilos en disolución, entre otras formas que se
presentan como efecto citopático del virus
(84). También es posible observar precursores mieloides, como
mielocitos y metamielocitos, y eritroblastos,
dentro de una reacción leucoeritroblástica (35).
En la figura 2 se muestran algunas de las alteraciones
morfológicas que se presentan en los neutrófilos de pacientes con
COVID-19 (84).
Los cambios morfológicos en los linfocitos son menos
llamativos que los que se observan en los neutrófilos, pero no menos
importantes. Lo primero que se presenta, unos días después del contacto
viral, el la presencia
de “linfocitos atípicos”, caracterizados por mayor tamaño con relación
a los linfocitos normales, aumento
de la basofilia citoplasmática y cambios en el núcleo,
que en los casos de enfermedad grave o crítica puede
tener formas plasmocitoides, linfocitos con vacuolas
citoplasmáticas, evaginación y plegamiento del del núcleo, linfocitos
con lobulaciones nucleares y linfocitos
grandes con granularidad aumentada, conocido como
“aspecto monocitoides” por su gran parecido con un
monocito (84).
Figura 2: Cambios en los neutrófilos. Neutrófilo con vacuolas
intracitoplasmáticas (a), neutrófilo con núcleos de
seudo-Pelger-Hüet (b), neutrófilo en anillo (c), maza (d), neutrófilo
monolobulado (e), neutrófilo en palillo de tambor
con satelitismo plaquetario (f), precursor mieloide (g), neutrófilo
hipogranulado con plaqueta gigante (h), neutrófilo
tripolar (i), neutrófilo en forma de "U" (j), neutrófilo similar a un
feto (k), neutrófilo con nucleoplasma alargado (l).
(Coloración de Leishman, 100X). Tomado de Santosh T, Shankaralingappa
A. Peripheral smear in COVID 19: a case
report. Hematol Transfus Cell Ther 2021. 10.1016/j.htct.2021.02.011
[84].
En la figura 3 se muestran algunas de las alteraciones
morfológicas que se presentan en los linfocitos de pacientes con
COVID-19 (84).
Las manifestaciones de los monocitos, que como los
otros cambios en el extendido de sangre periférica no
son patognomónicos de la infección por SARS-CoV-2,
son muy llamativas y expresan la gravedad de la enfermedad. Como las
demás células, uno de los hallazgos más llamativos en los monocitos es
la anisocitosis
con la presencia de monocitos grandes alternando con
otros más pequeños o de tamaño normal que el autoanalizador de
hematología informa como el ancho
de distribución de los monocitos, previamente analizado. Aparte de ser
más grandes que los monocitos
normales, se observa que muestran un contorno de
citoplasma irregular con vacuolización citoplasmática
e intranuclear, núcleos prominentes en herradura o en
forma de anillos (84).
Figura 3. Cambios en los linfocitos. Linfocitos pequeños normales
(a), linfocito con evaginación citoplasmática
(b), linfocito con vaina citoplasmática (c), linfocitos plasmocitoides
con vacuolas citoplasmáticas (d), linfocito con
pliegue interno del núcleo (e), linfocito con ampollas nucleares y
satelitismo de plaquetas (f,g), linfocito con ampollas
múltiples t (h), linfocito con lobulaciones nucleares (i), linfocito
con membrana nuclear irregular y satelitismo de
plaquetas (j), linfocito con vaina citoplasmática y granularidad (k),
linfocito grande con granularidad aumentada (l).
(Coloración de Leishman, 100X). Tomado de Santosh T, Shankaralingappa
A. Peripheral smear in COVID 19: a case
report. Hematol Transfus Cell Ther 2021. 10.1016/j.htct.2021.02.011
[84].
Figura 4. Cambios en los monocitos y plaquetas. Monocitos que
muestran un contorno de citoplasma irregular
(a), monocitos con vacuolización citoplasmática (b), monocitos con
vesícula nuclear (c), monocitos vacuolización
intracitoplasmática e intranuclear (d), monocitos con núcleos en
herradura (e), monocitos bilobulado y satelitismo
plaquetario y (f), monocitos con plaquetas engullidas (g), monocitos
con aumento de la granularidad citoplasmática
(h), monocitos con núcleo en anillo (i) plaquetas gigante (k)
plaquetaria gigante con satelitismo (l). (Coloración de
Leishman, 100X). Tomado de Santosh T, Shankaralingappa A. Peripheral
smear in COVID 19: a case report. Hematol
Transfus Cell Ther 2021. 10.1016/j.htct.2021.02.011 [84].
En la figura 4 se muestran algunas de las alteraciones
morfológicas que se presentan en los neutrófilos de pacientes con
COVID-19 (84).
Los cambios en la morfología de las plaquetas usualmente se presentan
en pacientes críticos y consisten
en anisocitosis plaquetaria (diferentes tamaños) que el
autoanalizador de hematología entrega como ancho
de distribución de las plaquetas y la presencia de plaquetas gigantes
(megatrombocitos) hipogranulares y
vacuoladas (84).
Índices hematológicos
En los últimos años, tratando de mejorar el desempeño de las pruebas de
diagnóstico se han replanteado
el uso de marcadores de diagnóstico más sencillos y
accesibles y los índices, también llamados relaciones o
“
ratio”, relacionados con el
hemograma son un buen
ejemplo de estos avances. Como una buena práctica
médica, los laboratorios clínicos deberían incluir en
los informes del hemograma, como un valor agregado,
los índices que de acuerdo con literatura médica indexada han
demostrado utilidad clínica en el manejo
del COVID-19 como el índice neutrófilos/linfocitos y
el índice plaquetas/linfocitos.
Índice neutrófilos/linfocitos
El índice neutrófilos/linfocitos (NLR por su sigla en
inglés
Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio)
descrito en 2001
(85), rápidamente se posicionó en la práctica clínica como una prueba
sencilla y al alcance de la mayoría
de los médicos, de la inflamación sistémica y del estado de estrés en
pacientes en estado crítico. El NLR
aumentado (> 3) es un factor de riesgo de mortalidad
en varias enfermedades, como fracturas de cadera
(86), infección (87), enfermedades malignas (88), infarto agudo de
miocardio (89) y polimiositis y dermatomiositis (90), entre otras
enfermedades. Con respecto al desempeño del NLR en pacientes infectados
por SARS-CoV-2 se ha evidenciado que su elevación
se asocia con la gravedad, la progresión de la enfermedad y la
mortalidad en pacientes críticamente enfermos (91-104), con un mayor
riesgo de complicaciones cardiovasculares graves y desenlace fatal
(97),
inflamación pulmonar severa con desenlace fatal (98)
y predictor independiente de mal pronóstico al momento del diagnóstico
(94,99,100). Xu y colaboradores, encontraron que por cada unidad de
aumento
del NLR, el riesgo de muerte en el hospital aumenta
en un 8%, es decir, los pacientes con NLR elevado
tienen un mayor riesgo de muerte durante la hospitalización siendo el
riesgo de muerte en los hombres
mayor que en las mujeres (105). Por lo tanto, en el
caso de la infección por COVID-19, el NLR aumentado significativamente
indica un mal pronóstico y
mayor gravedad de los pacientes. (106). A medida
que la infección empeora y ocurren otras infecciones
bacterianas, el número de neutrófilos aumenta significativamente,
mientras que el recuento de linfocitos
sigue disminuyendo (106,107).
A manera de resumen, en la figura 1 se muestra comportamiento de los
linfocitos, los neutrófilos, los linfocitos, las plaquetas y el índice
neutrófilos/linfocitos
(NLR) en pacientes con enfermedad severa versus enfermedad no severa
(82).
Índice plaquetas/linfocitos
El índice plaquetas/linfocitos, también conocido
como PLR (por la sigla en inglés Platelet to Lymphocyte Ratio) se
refiere a la proporción de plaquetas a linfocitos, que puede reflejar
el grado de inflamación en
el cuerpo humano, está relacionado con la tormenta
de citoquinas y desde el punto de vista clínico es similar al índice
NLR (108). El PLR elevado al diagnóstico
es predictor independiente de una mayor estancia hospitalaria y mal
pronóstico en pacientes infectados por
SARS-CoV-2 (108).
Conclusiones
El hemograma es una de las pruebas más solicitadas al laboratorio
clínico, ya que es imprescindible
en la práctica médica del día a día. En el contexto
del paciente infectado por SARS-CoV-2 suministra al
médico predictores que han demostrado ser eficientes
como la neutrofilia, la linfopenia, la trombocitopenia,
el índice neutrófilos/linfocitos, el ancho de distribución de los
eritrocitos y el ancho de distribución de
los monocitos, además de proporcionar parámetros
de utilidad clínica como el eritrograma, la hemoglobina
reticulocitaria, el índice de plaquetas inmaduras y el estudio de la
morfología en los extendidos
de sangre periférica que le permiten al médico un
mejor manejo de la enfermedad, y a los sistemas de
salud ser más eficientes y racionales. Lograr el mejor
uso del hemograma implica de la comunidad médica
educación continua para incorporar los nuevos conocimientos y a los
laboratorios clínicos, como una
buena práctica, la puesta en marcha de programas de
modernización de equipos e incorporación de nuevos
parámetros y la recuperación de viejos parámetros,
como el extendido de sangre periférica, cada vez más
ausente en la práctica diaria.
Agradecimientos
Expreso agradecimiento al Dr. Óscar Osio Uribe, médico internista y
epidemiólogo clínico, por la acuciosa
revisión del manuscrito y sus valiosas contribuciones
al mismo.
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Recibido: 7 de marzo de 2022
Aceptado: 9 de marzo de 2022
Correspondencia:
Germán Campuzano Maya
gcm.hema@gmail.co