APLICACIONES DE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL
EN LA FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA
..................
Christos Matsingos ¹,², Ana María Urdaneta ³, Juan Camilo Hernández ⁴, Ricardo A. Peña-Silva ¹,⁵
Resumen
El descubrimiento y desarrollo de fármacos es un proceso
complicado y arduo que implica un gran
esfuerzo interdisciplinar. A grandes rasgos, el proceso puede dividirse
en dos partes: la preclínica y la
clínica, que juntas pueden durar hasta 12 años y costar entre 2 y 3
billones de dólares. Debido a la compleja naturaleza de la creación de
nuevos medicamentos, que implica consideraciones bioquímicas y
fisicoquímicas, así como consideraciones de seguridad y eficacia
clínica, el proceso de descubrimiento
de fármacos se caracteriza por una alta tasa de fracasos. En la era de
la información, este proceso de
desarrollo suele estar asociado a la generación de grandes cantidades
de datos. La inteligencia artificial
ha permitido aprovechar estos datos para acelerar el proceso de
descubrimiento de fármacos y evitar
posibles escollos que puedan llevar al fracaso de la comercialización
de un medicamento. En esta revisión analizamos los nuevos avances en
inteligencia artificial y aprendizaje automático en diferentes
partes del proceso de descubrimiento de fármacos, desde la síntesis
química hasta la selección de candidatos para los ensayos clínicos. Se
muestra que la inteligencia artificial se ha aplicado en todas las
etapas del descubrimiento de fármacos y se ha utilizado en gran medida
para revolucionar los métodos
de investigación tradicionales. La inteligencia artificial no sólo se
ha utilizado para facilitar y acelerar
los procesos de descubrimiento, sino también para obtener conocimientos
y detectar patrones que no
se conocían antes. El uso de inteligencia artificial es indispensable
para el futuro del descubrimiento
de fármacos.
Palabras clave: Farmacia; análisis de datos; eficacia; inteligencia artificial; medicamentos.
..............
¹ MSc. Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia.
² School of Physical and Chemical Sciences, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido.
³ MD. MSc. Miembro fundador de AIpocrates, Comité de analítica y calidad del dato.
⁴ QF. MSc. Universidad CES, Medellín, Colombia.
⁵ MD, PhD. Lown Scholars Program, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA.
APPLICATIONS OF ARTIFICIAL INTELLIGENCE IN BASIC AND
CLINICAL PHARMACOLOGY
Abstract
Drug discovery and development is a complicated and
arduous process that involves a great
interdisciplinary effort. The process can be broadly split into two
parts: the preclinical and the
clinical, that together can take up to 12 years and cost around 2-3
billion dollars to complete.
Due to the complex nature of creating new medicines which involves
biochemical and physicochemical considerations, as well as,
considerations of clinical safety and efficacy, the drug
discovery pipeline is characterised by high attrition rates. In the
information age this process
is often associated with the generation of large amounts of data.
Artificial intelligence has allowed us to harness this data to speed up
the process of drug discovery and avoid possible
pitfalls that may lead to the failure of taking a drug to market. In
this review we discuss new
advances in artificial intelligence and machine learning in different
parts of the drug discovery
process, ranging from chemical synthesis to candidate selection for
clinical trials. We show
that artificial intelligence has been applied in every part of drug
discovery and has been largely
used to revolutionise traditional research methods. It has not just
been used to facilitate and
speed up discovery processes but also to gain insights and detect
patterns that have not been
known before. The use of artificial intelligence is indispensable for
the future of drug discovery.
Keywords: Pharmacy; Data Analysis; Efficacy; Artificial Intelligence
Introducción
Conceptos básicos de la inteligencia
artificial
La digitalización de los datos ha tomado un papel
importante en la sociedad actual y cada vez es más
común ver cómo en los diferentes campos se han aplicado herramientas de
la inteligencia artificial para procesar grandes volúmenes de datos y
optimizar la toma
de decisiones (1,2). La inteligencia artificial requiere
la participación e integración de conocimientos de diferentes
disciplinas como la matemática, estadística,
informática, economía, entre otras. En la actualidad,
las aplicaciones de la inteligencia artificial han pasado
de la teoría al mundo real, y esto ha permitido notorios
avances en los procesos de diversas áreas, incluyendo
las ciencias de la salud y la farmacología (3-5).
La farmacología es la ciencia que estudia los efectos
e interacciones entre los fármacos y sistemas biológicos. Un fin de la
farmacología es encontrar moléculas
que modulan la actividad de un blanco biológico, para
alterar el curso de una enfermedad (6). Para que un
fármaco sea útil en humanos o en organismos (actividad clínica), es
necesario que se identifiquen blancos
biológicos relevantes en la fisiopatología de una enfermedad, que
existan moléculas que puedan modular la actividad de ese blanco, que
las moléculas tengan
un comportamiento en el organismo que les permita
alcanzar las concentraciones apropiadas en el lugar
de acción, y que dicha molécula no sea tóxica. La información que nos
permite concluir que un fármaco
es seguro y eficaz se recolecta a través de estudios de
laboratorio (preclínicos) y estudios en pacientes (clínicos) que toman
años para ser completados. A lo largo
de este extenso proceso se captura un gran volumen de
información, mediante el trabajo de múltiples equipos
de desarrollo experimentados, por medio de técnicas
sofisticadas; sin embargo, existe una alta tasa de fallo
de los estudios clínicos (1,6), porque muchas moléculas candidatas no
llegan a ser eficaces o seguras en los
pacientes. La falla de los estudios disminuye la eficiencia del proceso
de desarrollo de nuevos fármacos, dada
la alta inversión en dinero y tiempo de realizar estudios preclínicos y
clínicos. Los modelos predictivos
que resultan de algoritmos bien estructurados, elaborados por medio de
técnicas de inteligencia artificial,
podrían aumentar la tasa de efectividad de los estudios clínicos, al
mejorar el proceso de identificación,
priorización y validación de moléculas y blancos terapéuticos. Es
interesante que cada vez más modelos de
inteligencia artificial son utilizados en la investigación
farmacéutica. La exploración de artículos publicados
en el área de la salud, y que pueden ser encontrados
en Pubmed, muestra que alrededor del 18% de los
165.992 artículos publicados en inteligencia artificial
en salud tratan temas de farmacología (
Figura 1).
A continuación, esta revisión se centrará en dos importantes aplicaciones de la inteligencia artificial en
la farmacología. Primero se discutirá el papel de la
inteligencia artificial en la investigación preclínica,
específicamente en la biofarmacéutica y la química
computacional para la identificación y validación de
blancos terapéuticos y fármacos candidatos. Por último, se analizará el papel de la inteligencia artificial
en la farmacología clínica, para la reutilización de
fármacos y la selección de pacientes para los estudios
clínicos.
Figura 1. Exploración de artículos publicados en las áreas de la salud y la inteligencia artificial. El diagrama muestra
categorías (texto) y volúmenes de publicaciones (números) en cada uno de los temas explorados. El sondeo de
publicaciones en pubmed se realizó por medio de términos libres y términos MeSH para cada categoría. Los valores
en las líneas conectoras muestran el número de artículos que existen en la intersección de la categoría específica y
el área de la inteligencia artificial (datos de los autores).
Modelos de predicción computacional
La industria farmacéutica se puede beneficiar de la
implementación de nuevas tecnologías, como la inteligencia artificial,
para agilizar los procesos de descubrimiento y desarrollo de fármacos
(
Figura 2). La combinación entre inteligencia artificial y farmacología
puede potenciar el desarrollo de medicamentos para
patologías de alta complejidad, puesto que se pueden
llegar a identificar mejores blancos terapéuticos, que
están localizados en medio de vías de señalización, y
redes de interacción entre proteínas complejas. El uso
de inteligencia artificial puede además mejorar el tamizaje de
compuestos con actividad farmacológica,
aprovechar la información que proviene de estudios
ómicos (genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica y otros)
que generan grandes volúmenes
de datos y seleccionar de manera más precisa los sujetos que podrían
beneficiarse de un tratamiento de
acuerdo con sus características biológicas (7,8). A pesar de la buena
penetración de la inteligencia artificial
en el campo de la farmacología (
Figura 1), todavía se
evidencian algunas falencias en cuanto a la disponibilidad,
organización, heterogeneidad y calidad de los
datos requeridos para generar mejores modelos de predicción (7,9).
Aplicaciones de la inteligencia
artificial en el descubrimiento de
fármacos y la farmacología básica
Descubrimiento de compuestos
farmacéuticos
El procedimiento de desarrollo de un fármaco cuesta
alrededor de 2.6 billones de dólares y necesita aproximadamente 12 años
para ser cumplido (4). Este
proceso se puede dividir en cuatro fases: la selección
y validación del blanco terapéutico, la identificación
sistemática de compuestos con potencial farmacológico, la optimización
de las moléculas identificadas y la
evaluación preclínica y clínica de la seguridad y eficacia de los
fármacos (4). En los últimos años, con el
desarrollo de aplicaciones de la inteligencia artificial
en el proceso de descubrimiento de fármacos, se han
encontrado maneras de hacer que los procesos de desarrollo sean más
eficientes en tiempo y costo (4).
Los programas soportados en inteligencia artificial
permiten la automatización de tareas complejas y repetitivas que
normalmente requieren mucho tiempo.
En los primeros pasos del descubrimiento de medicinas, esta
automatización ha facilitado el análisis de
ensayos celulares, la modelación de estructuras moleculares y sus
interacciones, la planeación de la síntesis química de nuevas
moléculas, la predicción de
propiedades fisicoquímicas de compuestos y una gran
variedad adicional de aplicaciones (1,2,6). Es muy útil
en los primeros pasos del proceso del descubrimiento
de medicinas generar modelos computacionales de las
estructuras macromoleculares para las cuales se investigan compuestos
moduladores. Un ejemplo de estas
aplicaciones se encuentra en el modelamiento de proteínas.
El modelamiento de proteínas es muy importante para
el descubrimiento de nuevas medicinas porque mucho
del trabajo computacional está basado en modelar las
interacciones entre ligandos potenciales y la estructura
de la proteína. Una técnica bastante usada con este fin
es el modelamiento por homología (del inglés
homology modelling), por
medio de la cual, ante la ausencia
de resultados experimentales por métodos como la
cristalografía de rayos X, es posible crear un modelo
virtual de la proteína de interés a partir de la estructura
ya conocida de otra proteína similar y que tiene una
homología mayor al 30% (10). El modelamiento por
homología suele ser problemático cuando no se cuenta con la estructura
de proteínas similares y por esta
razón es muy útil tener métodos de novo para modelar
proteínas con base en la estructura de otras proteínas
conocidas, pero no relacionadas. Con este fin es posible utilizar técnicas de inteligencia artificial a través
el algoritmo AlphaFold (11) que predice, con una alta
precisión, la estructura de una proteína. El algoritmo
está entrenado con una base de datos de estructuras
de proteínas determinadas experimentalmente. Con
base en las distancias y ángulos de esas proteínas, y
la secuencia de aminoácidos de la proteína de la cual
queremos determinar la estructura, se genera un modelo tridimensional de la molécula objetivo con alta
precisión.
Figura 2. Resumen de aplicaciones de la inteligencia artificial en la farmacología. El proceso de desarrollo de
fármacos (paso 1) inicia con la recolección de datos a partir de estudios de investigación preclínica y clínica. La
calidad de los datos, recolectados a partir de técnicas precisas que hacen parte de la metodología de estudios
bien diseñados, aumenta el nivel de predicción de los resultados, para orientar el desarrollo de fármacos. Los
grandes volúmenes, variedad, y velocidad de los datos biológicos (las Vs de la ciencia de datos) recolectados en
la investigación, dificultan que la información pueda ser procesada por métodos tradicionales. Sin embargo, estos
datos pueden ser usados para entrenar y evaluar modelos predictivos, por medio de algoritmos de inteligencia
artificial y técnicas de aprendizaje de maquina. La validación y selección de modelos robustos puede mejorar la tasa
de éxito de procesos de investigación preclínica y clínica, por medio de la identificación, priorización y selección
de mejores, más seguros y eficaces, fármacos candidatos. Los modelos de inteligencia artificial también pueden
mejorar la estratificación y selección de poblaciones y pacientes para estudios clínicos. Finalmente, la inteligencia
artificial puede permitir la reutilización de fármacos seguros, que no mostraron suficiente eficacia para una patología,
pero que podrían ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades.
La inteligencia artificial también ha sido aplicada en la
predicción de interacciones entre proteínas y ligandos.
Predecir estas interacciones es una herramienta muy
útil para guiar modificaciones químicas en los ligandos
y generar moléculas con un potencial más alto de ser
medicamentos. Para predecir interacciones entre proteínas y sus
ligandos es muy útil usar métodos de mecánica quántica (MQ) o métodos
mezclados de mecánica
quántica y mecánica molecular (MQ/MM) (12,13).
En estas técnicas se usa la mecánica quántica como
método para poder calcular la densidad de electrones
en todo el sistema (MQ) o sólo en una parte (MM/
MQ). Este cálculo puede ser usado para determinar
la energía potencial de un sistema y, por extensión, la
mejor forma en la cual un ligando se une a una proteína. Los cálculos
de mecánica cuántica requieren mucho tiempo y son muy complicados. La
inteligencia
artificial puede disminuir de forma notoria el tiempo
requerido para realizar estos cálculos (12,13). Sistemas
de redes neuronales, que están entrenadas con datos
de potenciales calculados usando mecánica cuántica,
pueden predecir el potencial de una molécula mucho
más rápido que cálculos
ab inicio. Este tipo de cálculos
requieren sólo las posiciones de los átomos del sistema investigado para poder predecir interacciones entre
una macromolécula biológica y un ligando (14).
Respeto a la aplicación de la inteligencia artificial en el
análisis de ensayos celulares, se ha demostrado que esa
tecnología es muy eficiente en identificar y diferenciar
imágenes. Una de las tareas menos eficientes en el proceso de descubrimiento de fármacos es analizar datos
microscópicos de ensayos celulares. Estos ensayos se
usan para investigar los efectos de fármacos potenciales sobre células
in vitro
en escalas muy grandes, donde
cientos de miles de moléculas distintas se ensayan en
paralelo (high-throughput screening) generando una
gran cantidad de datos. Tradicionalmente se usan métodos de
espectroscopia de fluorescencia u otro tipo
de marcador fisicoquímico para leer los resultados de
estos ensayos (15). La aplicación de la inteligencia artificial permite
analizar, de forma masiva, pequeñas
diferencias en las estructuras celulares a partir de imágenes de
microscopía. Esta aplicación ha permitido diferenciar entre células de
cáncer de mama y células no
cancerígenas (16), y analizar automáticamente el tipo
de célula con base en datos visuales como la localización de proteínas
y contactos entre células (17).
En el proceso de descubrimiento de fármacos, después de haber
identificado un compuesto, es necesario
sintetizarlo. Este proceso puede ser muy lento porque
requiere mucho trabajo en probar diferentes rutas de
síntesis que podrían fallar. Debido a la inmensa cantidad de reacciones
químicas que han sido publicadas,
se han creado redes neuronales con la capacidad de
diseñar rutas sintéticas útiles (18,19). Esas redes usan
estrategias retrosintéticas como las que realizaría una
persona experta en química. La retrosíntesis es una herramienta de la
química orgánica donde a partir de la
molécula deseada se proponen pasos sintéticos reversos hasta que se
llega a moléculas más simples. Se han
creado redes neuronales que pueden hacer este trabajo
basados en reacciones químicas conocidas (18). La retrosíntesis es un
procedimiento que requiere que la red
neuronal sea capaz de reconocer lugares de la estructura donde se
pueden inducir cambios e identificar cuales cambios serían los más
adecuados. Para este tipo de
algoritmo se usa el árbol de búsqueda de Monte Carlo
(Monte Carlo tree search, MCTS). Una red neuronal basada en este
algoritmo ha mostrado resultados efectivos y rápidos (18).
Determinar una ruta sintética no es el único problema que se encuentra
al intentar sintetizar un ligando.
Poder predecir el producto y el rendimiento de una reacción química
muchas veces no resulta tan sencillo.
Para resolver este problema también se ha aplicado la
inteligencia artificial (20-24), y un ejemplo de su uso
es el diseño de redes neuronales que pueden identificar
el tipo de reacción (21) y pueden predecir el producto
de una reacción (20,22). También se han reportado casos de aplicaciones
de inteligencia artificial en donde
se pudo entrenar una red neuronal para predecir los
productos de reacciones de tipo acoplamiento de Buchwald-Hartwig, un
tipo de reacción que es común en
la química farmacéutica. Esta red neuronal fue entrenada sobre datos de
química cuántica, como los momentos dipolares y las frecuencias
vibracionales de los
reactantes. Estos datos fueron calculados teóricamente
usando química cuántica y sirvieron como descriptores de los
reactantes. El rendimiento de las reacciones
fue determinado experimentalmente haciendo varias
reacciones en un rango nanomolar, usando un robot.
La red neuronal creada fue capaz de determinar el
rendimiento de las reacciones, después de haber sido
entrenada sólo con base a los cálculos de los atributos
cuánticos (20,22). Estas aplicaciones de la inteligencia
artificial ayudan a hacer el trabajo de síntesis química
mucho más fácil y rápido, y así se logra aumentar la
velocidad del descubrimiento de nuevos compuestos
farmacéuticos.
La inteligencia artificial también se ha usado para descubrir nuevas
reacciones. Se han creado redes neuronales asociadas con robots que
pueden probar varias
combinaciones de reactivos para encontrar reacciones
nuevas y reproducibles (20,21,25,26). Los robots prueban diferentes
combinaciones de reactivos y usando
una cámara (20,25), resonancia magnética nuclear y
espectrometría infrarroja (27), pueden determinar la
presencia de un nuevo producto. Este tipo de robots
fueron usados para descubrir nuevas reacciones que
pueden ser replicadas manualmente (28).
Después de haber identificado un ligando con actividad biológica, se
generan compuestos similares para
estudiar las partes de la molécula que son responsables
de las propiedades farmacológicas. Una manera de
asociar la estructura con la actividad son los estudios
cuantitativos de la relación entre estructura y actividad
(quantitative structure activity relationship studies,
QSAR). Para estos estudios se usan pares de moléculas que se
diferencian entre ellas sólo por un cambio en
su estructura (matched molecular pair). Para este tipo
de análisis se define un núcleo estructural de la molécula y se generan
variantes con pequeños cambios
(23,29). Una persona experta puede identificar patrones en pequeños
grupos de moléculas, pero para grupos muy grandes se requieren
algoritmos que realicen
este trabajo de manera automática. De estos algoritmos existen unos de
aprendizaje supervisado que son
muy efectivos, aunque no generan asociaciones entre
estructura y actividad inesperada tan efectivamente
como los de aprendizaje no supervisado (29). También
se ha logrado generar redes neuronales profundas que
pueden tomar información de moléculas e identificar
las partes estructurales más importantes para la actividad de estos
compuestos (30-32). Estos algoritmos
utilizan medidas conocidas de actividad biológica, de
la mano de datos generados por el tamizaje virtual de
grandes colecciones de compuestos sobre modelos virtuales de proteínas
(33), datos exclusivos de estructura
de las moléculas (31) o datos combinados de estructura de las moléculas
y la estructura del sitio de unión en
la proteína (32).
La inteligencia artificial también ha sido aplicada en la
predicción de propiedades fisicoquímicas. Conocer estas propiedades es importante en el descubrimiento de
nuevas medicinas porque pueden predecir, al menos en
parte, el comportamiento biológico de una medicina.
Propiedades como el punto de fusión o el coeficiente
de partición en agua/octanol (clogP) de un compuesto
dependen de su estrutura molecular y afectan la biodisponibilidad de los fármacos (34). El punto de fusión
es importante porque es una medida que se usa para
predecir la solubilidad de un compuesto. El coeficiente
de partición entre el agua y el octanol es importante
para predecir la absorción de un compuesto (34). Para
poder extraer los datos estructurales, de manera que
puedan ser procesados por un software de inteligencia
artificial, se usan métodos de abstracción de elementos
estructurales como las posiciones, las cargas parciales
y la conectividad de los átomos en una molécula, por
medio de objetos computacionales como matrices de
Coulomb, sistemas simplificados de entrada lineal
(simplified molecular input line-entry system - SMILES), medidas de energía potencial y otros (35,36).
Estos objetos, abstraídos de moléculas con propiedades fisicoquímicas conocidas, pueden ser usados para
entrenar una red neuronal profunda, la cual podrá ser
usada para predecir propiedades de otras moléculas.
Metodologías así se han usado para predecir el punto
de fusión (37) y el clogP (38).
La inteligencia artificial ha sido aplicada no sólo en
los primeros pasos del proceso del descubrimiento de
fármacos, sino también en otras áreas como la optimización de la
administración de medicamentos. La
tecnología farmacéutica ha logrado mejorar la farmacocinética de
compuestos para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Para
esto se han usado
nanomateriales como nanotubos de carbono o nanopartículas (9), los
cuales son muy grandes comparados
con el tamaño de moléculas o péptidos que se usan
como medicamentos. Los esfuerzos computacionales
para caracterizar estos nanomateriales están basados
más que todo en simulaciones por técnicas como simulaciones de
dinámicas moleculares, que requieren
mucho tiempo y poder computacional (9). Estos métodos simulan el
movimiento y las interacciones de estos
nanomateriales y permiten inferir propiedades como
la capacidad de inserción en una membrana. Por el
tamaño y la complejidad estructural de los nanomateriales es muy
difícil generar una relación entre estructura y actividad cuantitativa,
como se hace para medicamentos unimoleculares (39). Por esta razón, en
el
campo de la inteligencia artificial se usan descriptores
de nanomateriales como los grupos químicos de su superficie y, en
ocasiones, medidas experimentales como
el tamaño o datos de actividad biológica. Este tipo de
información ha sido usada por redes neuronales para
poder predecir la nanohidrofobicidad de los nanomateriales, una medida
asociada con su absorción (40).
Finalmente, uno de los últimos pasos en la fabricación
de medicamentos es el control de calidad. La generación de varios lotes
de medicamentos requiere el control de cada uno para comprobar una alta
calidad de
producto. Estos controles se hacen usando ensayos de
disolución (41), química analítica y física. Estas mediciones generan
un gran volumen de datos que pueden
ser usado por redes neuronales para mejorar los procesos de
fabricación. Se han usado redes neuronales
para monitorear y predecir el perfil de disolución de
lotes de fármacos (41). También se ha implementado
la inteligencia artificial para monitorear otros procesos
de fabricación, como la liofilización (42).
Aplicaciones de la inteligencia
artificial en la farmacología clínica
La reutilización o reposicionamiento de
medicamentos
A pesar de los grandes avances en la tecnología y en
el conocimiento de la enfermedad humana, la traducción de estos
beneficios en avances terapéuticos ha
sido, hasta ahora, más lenta de lo esperada (43,44).
Como se ha mencionado previamente, los desafíos
que enfrenta la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos
medicamentos son múltiples e incluyen una elevada tasa de fallo de los
estudios clínicos
(45,46), un tiempo prolongado para que llevar nuevos medicamentos al
mercado, y cambios constantes en
los requerimientos de las agencias regulatorias. Estos
factores contribuyen a que el proceso de desarrollo de
un nuevo medicamento tenga un costo elevado y que
el retorno monetario en Investigación y Desarrollo
(I&D) de la industria farmacéutica, pueda ser menor
a la inversión (47). Estos elementos hacen que la industria
farmacéutica pierda atractivo para la comunidad inversionista.
La reutilización de medicamentos (también llamado
reposicionamiento o reperfilado de medicamentos) es
una estrategia que busca encontrar nuevos usos para
medicamentos aprobados o en fase de investigación,
que se encuentran fuera del alcance de la indicación
para la cual fueron originalmente diseñados. Esta estrategia ofrece diversas ventajas sobre el desarrollo
tradicional de un nuevo medicamento. La primera de
ellas y quizás la más importante es la minimización
del riesgo de fracaso: considerando que el medicamento reutilizado ya ha probado ser lo suficientemente
seguro en modelos preclínicos y en humanos, es más
probable que mantenga su perfil de seguridad y tolerabilidad en las indicaciones adicionales y, así, no haya
un fracaso desde el punto de vista de seguridad en ensayos clínicos subsecuentes. Otra ventaja consiste en
que el marco de tiempo para el desarrollo de medicamentos puede ser menor, dado que la mayoría del
desarrollo preclínico, las evaluaciones de seguridad y,
en algunos casos, el desarrollo de la formulación ya ha
sido completado. Finalmente y como consecuencia de
las anteriores, es altamente probable que se requiera
menos inversión para la reutilización de un medicamento, en especial derivado de optimización de los
estudios preclínicos y de fase I y II, aunque esto va a
variar ampliamente dependiendo de la fase y del proceso de desarrollo del candidato a ser reutilizado (48).
En conjunto, todas estas ventajas derivadas de la estrategia de reutilización tienen el potencial de hacer el
proceso de desarrollo de un nuevo medicamento menos riesgoso, con un retorno de la inversión más rápido
y con menos costos asociados una vez se han contabilizado los fracasos. Se calcula que los costos derivados
de traer un medicamento reutilizado al mercado son
de 300 millones de dólares en promedio, comparado
con el estimado, mencionado anteriormente, de ~2 a 3
billones de dólares requeridos para una nueva entidad
química (49). Finalmente, los medicamentos reutilizados tienen el potencial de revelar nuevos blancos y vías
terapéuticas que pueden ser explotadas.
Históricamente, el proceso de reutilización de medicamentos ha sido, en
su gran mayoría, resultado de
hechos oportunistas y fortuitos. De hecho, varios de
los ejemplos más exitosos de reutilización de medicamentos no han
involucrado un proceso de abordaje
sistemático y han sido, por el contrario, fruto del azar.
Dos ejemplos clásicos son el reposicionamiento de sildenafilo citrato,
molécula originalmente desarrollada
por la farmacéutica Pfizer como un medicamento antihipertensivo, que
fue posteriormente reutilizado para
el manejo de la disfunción eréctil con base a la experiencia clínica
retrospectiva. El sildenafilo, comercializado posteriormente bajo la
marca Viagra®, alcanzó una participación en el mercado de la disfunción
eréctil de 47% y ventas globales de $2.05 billones de
dólares, en el año 2012 (50). Otro ejemplo destacado
es el reposicionamiento de talidomida, medicamento
sedante originalmente utilizado para el manejo sintomático de náuseas y
vómito asociados al embarazo,
que fue retirado del mercado en 1961 debido a su asociación con
defectos esqueléticos severos en niños nacidos de mujeres que tomaron
el medicamento durante el primer trimestre de embarazo (43). Sin
embargo,
años más tarde y de manera fortuita, fue encontrada
su eficacia para el manejo de eritema nodoso leproso (1964) y, más
adelante, para el manejo de mieloma
múltiple. Estas nuevas indicaciones llevaron al desarrollo y aprobación
de un derivado de la talidomida
aún más exitoso, la lenalidomida, medicamento que
reportó ventas globales de $8.2 millones de dólares en 2017 (51).
Ejemplos exitosos como los descritos han
estimulado el desarrollo de abordajes sistemáticos
para identificar compuestos candidatos a ser reutilizados, en especial
para enfermedades raras, en las cuales
el proceso de reutilización es, en muchas ocasiones, la
única ruta para el desarrollo de medicamentos.
Típicamente, una estrategia de reutilización de un medicamento consiste
en un proceso de tres pasos, previos
a la decisión de llevar el medicamento a una fase de desarrollo clínico
avanzado: Paso 1: evaluación hipotética del efecto del medicamento en
modelos preclínicos
para la identificación de un candidato adecuado para
una indicación de interés; Paso 2: evaluación teórica
del efecto del medicamento en estudios preclínicos y,
Paso 3: evaluación de la eficacia en estudios clínicos
fase II. De estos, el paso 1 es el más crítico y es donde
los abordajes modernos de generación de hipótesis tienen una mayor
utilidad. Estos abordajes sistemáticos
pueden ser subdivididos a su vez en computacionales
y experimentales.
Abordajes computacionales para la
reutilización de medicamentos
La reutilización de fármacos requiere el análisis sistemático de
fuentes de información de cualquier tipo
(como expresión genética, estructura química, genotipo, información
proteómica o información de historias clínicas), que permita la
formulación de hipótesis
de reutilización (52). Uno de los abordajes computacionales más
utilizados con este propósito es el estudio de la coincidencia de
firmas (del inglés
signature
matching). Este abordaje se basa en la comparación del
conjunto de características únicas o la “firma” de un
medicamento comparado con el de otro medicamento, enfermedad o fenotipo clínico (53,54). La firma de
un medicamento puede derivarse de diferentes fuentes
de información: datos de expresión y función de genes
y proteínas (obtenidos por medio de transcriptómica,
proteómica, metabolómica y estudios bioquímicos
específicos), estructuras químicas o perfil de eventos
adversos.
La coincidencia de firmas transcriptómicas puede ser
usada para hacer comparaciones entre medicamento y
enfermedad (55) y entre medicamento y medicamento
(56). En el primer caso, la firma transcriptómica de un
medicamento en particular se obtiene de comparar el
perfil de expresión genética de una muestra biológica
antes y después de exponerse a un fármaco. La firma
de expresión genómica diferencial resultante es después comparada con
la del perfil de expresión genómica asociado a una enfermedad. El grado
de correlación
negativa entre la firma de expresión genómica del medicamento y el de
la enfermedad (los genes regulados a
la alta en la condición de enfermedad, que son a su vez
regulados a la baja al exponerse al medicamento) puede permitir inferir
un potencial efecto del medicamento
en la enfermedad (57,58). Este abordaje computacional
se basa en el Principio de Reversión de Firma (SRP por
sus siglas en inglés,
Signature Reversion Principle),
el cual
asume que un medicamento tiene la capacidad de revertir el patrón de
expresión de un conjunto de genes
que son característicos del fenotipo particular de una
enfermedad y, de esta manera, revertir el fenotipo en sí
mismo. Este principio ha sido empleado ampliamente
para identificar medicamentos que podrían ser reposicionados como
sensibilizadores a la quimioterapia, tomando como base el perfil de
firma de resistencia a los
medicamentos contra el cáncer (59).
Los abordajes de similitud entre medicamentos buscan identificar mecanismos de acción similares en
medicamentos de otra manera disímiles, bien sea por
que pertenecen a diferentes clases terapéuticas o son
estructuralmente diferentes. Este principio es llamado
“culpable por asociación” (del inglés
guilty by assotiation) (60) y es de utilidad en la identificación de blancos alternativos para medicamentos existentes, o potenciales efectos
off-target que pueden ser investigados
para aplicaciones clínicas futuras (53).
El segundo tipo de proceso de coincidencia de firmas
usado en el reposicionamiento de medicamentos se
basa en las estructuras químicas y su relación con la
actividad biológica. Este proceso se fundamenta en
que, al encontrar similitudes en la estructura química
de dos medicamentos, se puede inferir una actividad
biológica similar (61).
Finalmente, existe el proceso de la coincidencia de firmas de eventos
adversos de medicamentos. Esta alternativa se basa en la hipótesis de
que dos medicamentos
con un perfil de eventos adversos similar pueden presentar una
actividad en un mismo blanco terapéutico
(proteína o vía de señalización) (55).
Inteligencia artificial y Machine Learning
(ML) en el reposicionamiento de
medicamentos
Los abordajes de coincidencia de firmas involucran el
análisis de un masivo y rápidamente creciente volumen
de información proveniente de estudios “ómicos”, lo
cual genera el desafío de identificar coincidencias obvias y no obvias entre las diferentes firmas, y es justo
en este punto donde la inteligencia artificial desempeña un papel determinante. Los métodos de ML para el
abordaje del reposicionamiento de medicamentos se
pueden dividir en tres categorías: métodos basados en
redes, minería de texto y abordaje semántico.
- Los métodos basados en redes se dividen a su vez
en métodos de racimo y abordaje de propagación.
En el primer método, la búsqueda de posibles asociaciones entre medicamentos, enfermedades y
dianas putativas se realiza en pequeños racimos
embebidos dentro de una red más amplia. El método del abordaje de propagación se basa en el
flujo de un conocimiento previamente adquirido
a través de diferentes capas de una red. Según la
manera en la que sea tratada esta red, este método puede presentar un abordaje local (abordaje de
segmentos de la red) o un abordaje global (abordaje de la red como un todo) (62). Adicionalmente,
si la composición de la red creada usa un único
tipo de información, como interacción entre proteínas, se caracteriza como homogénea; mientras
que si la red creada involucra diferentes tipos de
información, se conoce como heterogénea (63)
- En el método de minería de texto, el proceso involucra la
búsqueda de una vasta cantidad de literatura disponible sobre los
términos de interés y
el filtro de las fuentes para extraer la información
relevante. En lo referente al reposicionamiento de
medicamentos, el método de referencia es descrito
como el “ABC”, el cual se basa en el concepto de
que si A se relaciona con B, y B con C, es entonces
es posible una conexión entre A y C (64).
- En el método basado en semántica, la creación de
redes es guiada por el conocimiento biomédico
previo, el cual es utilizado para identificar nuevas
interacciones y relaciones que se encuentren presentes en estas redes (65).
Inteligencia artificial en el diseño y
conducción de estudios clínicos
Como se discutió previamente, una de las barreras
más pronunciadas en el desarrollo del portafolio de
nuevos medicamentos es la elevada tasa de fracaso de los ensayos
clínicos, lo cual se evidencia en
que menos de un tercio de los compuestos en fase
II avanzan a fase III (66) y más de un tercio de los
compuestos en fase III no avanzan hacia la aprobación regulatoria y
comercialización (67). Los factores más críticos que ocasionan que un
ensayo clínico
no sea exitoso son los mecanismos de selección de
la cohorte de pacientes y de reclutamiento, los cuales fallan en
incorporar al estudio los pacientes más
adecuados de manera oportuna. Otra limitación importante es la falta de
infraestructura técnica para
administrar y conducir estudios clínicos, sumado
a la ausencia de un sistema de control confiable y eficiente de
adherencia y monitoreo de pacientes, y
detección de desenlaces clínicos.
La inteligencia artificial representa una herramienta de
mucha utilidad para abordar los desafíos actuales en el
diseño de estudios clínicos. A través de técnicas de aprendizaje de máquina (ML) y aprendizaje profundo (
Deep
Learning
- DL) es posible identificar patrones de significancia en grandes bases
de datos compuestas por texto,
imágenes o palabras habladas. A través del Procesamiento del Lenguaje
Natural (PLN) es posible comprender y
correlacionar contenido en lenguaje escrito o hablado, y
las Interfaces de Hombre-Máquina (IHM) permiten el intercambio natural
de información entre humanos y computadores. Estas herramientas pueden
ser usadas para
correlacionar amplias y diversas fuentes de información
como historias clínicas electrónicas, literatura médica y
bases de información de estudios clínicos, para mejorar la
coincidencia entre pacientes y estudios y el reclutamiento
previo al inicio del estudio. Estas herramientas también
permiten monitorear pacientes de manera automática y
continua durante el estudio clínico, optimizando el control de la
adherencia y la evaluación de desenlaces clínicos para lograr conducir
estudios clínicos con una mayor
confiabilidad y eficiencia.
Selección de pacientes
Uno de los mayores retos al conducir un ensayo clínico es la selección
y el reclutamiento de pacientes que
cumplan con los criterios de elegibilidad, idoneidad,
motivación y empoderamiento para ser vinculados al
estudio. Las demoras en la selección y reclutamiento
de pacientes constituye la causa número uno de retraso en los ensayos
clínicos y se calcula que un porcentaje tan elevado como el 86% de los
estudios clínicos
no cumple con sus metas de tiempos de reclutamiento
(68). Los sistemas conducidos por inteligencia artificial y ML pueden
ser de mucha utilidad en la optimización de la composición de las
cohortes de pacientes
y proveer asistencia en el reclutamiento de pacientes.
Composición de cohortes
En un mundo ideal la evaluación de la idoneidad
de los sujetos a ser reclutados en un estudio clínico debería
considerar desde el perfilamiento del
genoma hasta el exposoma de cada paciente, para
determinar si los biomarcadores en los cuales actúa el medicamento se
encuentran suficientemente
expresados en un paciente en particular (69). Para
alcanzar esta visión, es necesario usar métodos de
análisis sofisticados que combinan información de
estudios “ómicos”, historias clínicas electrónicas y
de otros datos del paciente (en diferentes formatos
según su dueño y ubicación) para identificar biomarcadores. Estos
biomarcadores pueden tener una
utilidad diagnóstica, pronóstica o terapéutica, que
mejora la evaluación de los desenlaces clínicos y,
como consecuencia, ayudan a identificar y caracterizar apropiadamente
las subpoblaciones de pacientes. Esta corresponde a una oportunidad
única para
el uso de PLN y algoritmos de visión de computador
(como el reconocimiento óptico de caracteres), para
automatizar la lectura y compilación de esas complejas fuentes de
información. Mas aún, considerando el desafío que implica el
tratamiento de información proveniente de diferentes fuentes y formatos
como el de las historias clínicas electrónicas (debido
a su volumen, velocidad, veracidad y variedad), la
naturaleza agnóstica de los modelos de inteligencia
artificial representa una herramienta única para la
armonización de la información.
De acuerdo con la Agencia de Alimentos y Medicamentos, (FDA por sus siglas en inglés,
Food and Drug
Agency),
los modelos y métodos de inteligencia artificial pueden ser usados para
optimizar la selección de
una cohorte de pacientes a través de las siguientes estrategias: 1)
reduciendo la heterogeneidad de la población, 2) a través de la
elección de pacientes en los que
sea más probable obtener un desenlace clínico medible
(también llamado enriquecimiento de pronóstico) y 3) por medio de la
identificación de una población que
tenga mayor probabilidad de responder al tratamiento
(también llamado enriquecimiento predictivo).
La fenotipificación electrónica es una disciplina ampliamente establecida en informática de salud que se
enfoca en reducir la heterogeneidad de la población
a través de la optimización del proceso de la identificación de pacientes con características de interés, que
pueden ser tan sencillas como la presencia de diabetes
mellitus tipo 2, o tan compleja como la presencia de
cáncer de próstata estadio II con urgencia miccional
y sin presencia de infección de vías urinarias. Si bien
esta selección puede hacerse de manera tradicional
seleccionando manualmente las historias clínicas, en
la medida en que la información sea más voluminosa
y compleja, las técnicas de inteligencia artificial han
demostrado un destacado rendimiento administrando
fuentes de información del mundo real (70).
A pesar de la innegable utilidad de la fenotipificación
electrónica en reducir la heterogeneidad de la población de pacientes,
esta técnica no está diseñada para
alcanzar un enriquecimiento pronóstico o predictivo,
el cual requiere de modelos más complejos necesarios
para caracterizar y evaluar la progresión de la enfermedad. Existen
algunos ejemplos del uso de métodos de
ML en patologías neurológicas donde se combinan diferentes mediciones
que proveen información pronóstica (71, 72). Actualmente se encuentran
en desarrollo
diferentes métodos de ML para el modelamiento de la
progresión de la enfermedad, que buscan incrementar
su precisión, particularmente en enfermedades neurodegenerativas
(73-76).
Asistencia en el reclutamiento
La complejidad de los criterios de elegibilidad para
un estudio clínico, tanto en el número de criterios
como en el lenguaje médico usado, hacen que para
los pacientes resulte complejo comprender y evaluar
su propia elegibilidad. Una solución convencional es
la extracción manual de información de interés a partir de las historias clínicas, lo cual implica un proceso
prolongado y con una elevada carga para los investigadores. Existen múltiples técnicas de IA que pueden
ofrecer asistencia valiosa en encontrar las “agujas en
el pajar” de las historias clínicas. Las técnicas de PLN
pueden ser usadas para comprender el lenguaje escrito
y hablado que está presente en una variedad de tipos
de información estructurada y no estructurada de las
historias clínicas (77). Las técnicas de razonamiento
permiten que un contenido denso sea convertido en recomendaciones accionables para el humano tomador
de decisiones (78). Métodos de ML y, en particular, el
aprendizaje de refuerzo profundo, empoderan los sistemas para aprender e integrar la retroalimentación en
la calidad de su resultado analítico y en integrarlo en
algoritmos (79).
Conclusión
Un gran desafío de la medicina moderna es la gestión
de los grandes volúmenes de información que se producen a partir del
trabajo en investigación y la atención en salud de los pacientes y
comunidades. El reto
por lo tanto es el desarrollo de herramientas que permitan administrar
ese masivo volumen de información
para tomar decisiones adecuadas en salud, entre ellas,
el desarrollo de nuevos medicamentos que sean eficaces para prevenir,
controlar y curar enfermedades con
crecientes necesidades insatisfechas. Las diferentes
aplicaciones de la inteligencia artificial representan
una herramienta de inmensa utilidad para analizar
e interpretar ese masivo volumen de datos y permitir a los
investigadores desarrollar medicamentos con
mayor velocidad y costo-eficiencia. Por lo tanto es
crítico que los sistemas educativos y productivos en
el área de la salud, ofrezcan oportunidades de formación y uso de
inteligencia artificial que cierren la
brecha de habilidades y conocimiento técnico en el
personal de salud.
Referencias
1.
Zhavoronkov A, Vanhaelen Q, Oprea TI. Will Artificial Intelligence for
Drug Discovery Impact Clinical Pharmacology? Clin Pharmacol Ther.
2020;107 (4):780-5.
2. Paul D, Sanap G, Shenoy S, Kalyane D, Kalia K, Tekade RK. Artificial
intelligence in drug discovery and development. Drug Discov Today.
2021;26 (1):80-93.
3. Yang X, Wang Y, Byrne R, Schneider G, Yang S. Concepts of Artificial
Intelligence for Computer-Assisted Drug Discovery. Chem Rev. 2019;119
(18):10520-94.
4. Chan HCS, Shan H, Dahoun T, Vogel H, Yuan S. Advancing Drug
Discovery via Artificial Intelligence. Trends Pharmacol Sci. 2019;40
(10):801.
5. Silcox C. La inteligencia artificial en el sector salud. Banco Interamericano de Desarrollo; 2020.
6. Vamathevan J, Clark D, Czodrowski P, Dunham I, Ferran E, Lee G, et
al. Applications of machine learning in drug discovery and development.
Nat Rev Drug Discov. 2019;18 (6):463-77.
7. Koromina M, Pandi MT, Patrinos GP. Rethinking Drug Repositioning and
Development with Artificial Intelligence, Machine Learning, and Omics.
OMICS. 2019;23 (11):539-48.
8. Savage N. Tapping into the drug discovery potential of AI. Biopharma Dealmakers [Internet]. 2021. Available from: https://www.nature.com/articles/d43747-021-00045-7.
9. Zhu H. Big Data and Artificial Intelligence Modeling for Drug Discovery. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2020;60:573-89.
10. Cavasotto CN, Phatak SS. Homology modeling in drug discovery:
current trends and applications. Drug Discov Today. 2009
Jul;14(13-14):676-83. doi:10.1016/j.drudis.2009.04.006. Epub 2009 May 5.
11. Senior AW, Evans R, Jumper J, Kirkpatrick J, Sifre L, Green T, et
al. Improved protein structure prediction using potentials from deep
learning. Nature. 2020 Jan;577(7792):706-710. doi:
10.1038/s41586-019-1923-7. Epub 2020 Jan 15.
12. Hayik SA, Dunbrack R Jr, Merz KM Jr. A Mixed QM/MM Scoring Function
to Predict Protein-Ligand Binding Affinity. J Chem Theory Comput. 2010
Sep 1;6(10):3079-3091. doi: 10.1021/ct100315g.
13. Wang M, Mei Y, Ryde U. Predicting Relative Binding Affinity Using
Nonequilibrium QM/MM Simulations. J Chem Theory Comput. 2018 Dec
11;14(12):6613-6622. doi:10.1021/acs.jctc.8b00685. Epub 2018 Nov 8.
14. Zhang YJ, Khorshidi A, Kastlunger G, Peterson AA. The potential for
machine learning in hybrid QM/MM calculations. J Chem Phys. 2018 Jun
28;148(24):241740. doi: 10.1063/1.5029879.
15. Sittampalam GS, Kahl SD, Janzen WP. High-throughput screening:
advances in assay technologies. Curr Opin Chem Biol. 1997
Oct;1(3):384-91. doi: 10.1016/s1367- 5931(97)80078-6.
16. Ahuja A, Al-Zogbi L, Krieger A. Application of noisereduction
techniques to machine learning algorithms for breast cancer tumor
identification. Comput Biol Med. 2021 Aug;135:104576. doi:
10.1016/j.compbiomed.2021.104576. Epub 2021 Jun 19.
17. Nitta N, Sugimura T, Isozaki A, Mikami H, Hiraki K, Sakuma S, et
al. Intelligent Image-Activated Cell Sorting. Cell. 2018 Sep
20;175(1):266-276.e13. doi: 10.1016/j. cell.2018.08.028. Epub 2018 Aug
27.
18. Segler MHS, Preuss M, Waller MP. Planning chemical syntheses with
deep neural networks and symbolic AI. Nature. 2018 Mar
28;555(7698):604-610. doi: 10.1038/ nature25978.
19. Coley CW, Green WH, Jensen KF. Machine Learning in Computer-Aided
Synthesis Planning. Acc Chem Res. 2018 May 15;51(5):1281-1289. doi:
10.1021/acs. accounts.8b00087. Epub 2018 May 1.
20. Maryasin B, Marquetand P, Maulide N. Machine Learning for Organic
Synthesis: Are Robots Replacing Chemists? Angew Chem Int Ed Engl. 2018
Jun 11;57(24):6978- 6980. doi: 10.1002/anie.201803562. Epub 2018 Apr 27.
21. Wei JN, Duvenaud D, Aspuru-Guzik A. Neural Networks for the
Prediction of Organic Chemistry Reactions. ACS Cent Sci. 2016 Oct
26;2(10):725-732. doi: 10.1021/acscentsci.6b00219. Epub 2016 Oct 14.
22. Ahneman DT, Estrada JG, Lin S, Dreher SD, Doyle AG. Predicting
reaction performance in C-N crosscoupling using machine learning.
Science. 2018 Apr 13;360(6385):186-190. doi: 10.1126/science.aar5169.
Epub 2018 Feb 15. Erratum in: Science. 2018 Apr 13;360(6385).
23. Coley CW, Barzilay R, Jaakkola TS, Green WH, Jensen KF. Prediction
of Organic Reaction Outcomes Using Machine Learning. ACS Cent Sci. 2017
May 24;3(5):434-443. doi: 10.1021/acscentsci.7b00064. Epub 2017 Apr 18.
24. Zhou Z, Li X, Zare RN. Optimizing Chemical Reactions with Deep
Reinforcement Learning. ACS Cent Sci. 2017 Dec 27;3(12):1337-1344. doi:
10.1021/acscentsci.7b00492. Epub 2017 Dec 15.
25. Caramelli D, Salley D, Henson A, Camarasa GA, Sharabi S, Keenan G,
et al. Networking chemical robots for reaction multitasking. Nat
Commun. 2018 Aug 24;9(1):3406. doi: 10.1038/s41467-018-05828-8.
26. Granda JM, Donina L, Dragone V, Long DL, Cronin L. Controlling an
organic synthesis robot with machine learning to search for new
reactivity. Nature. 2018 Jul;559(7714):377-381. doi:
10.1038/s41586-018-0307-8. Epub 2018 Jul 18.
27. Wollenberg A, Flohr C, Simon D, Cork MJ, Thyssen JP, Bieber T, et
al. European Task Force on Atopic Dermatitis statement on severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-Cov-2) infection and atopic
dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34 (6):e241-e2.
28. Perera D, Tucker JW, Brahmbhatt S, Helal CJ, Chong A, Farrell W, et
al. A platform for automated nanomolescale reaction screening and
micromole-scale synthesis in flow. Science. 2018 Jan
26;359(6374):429-434. doi: 10.1126/science.aap9112.
29. Tyrchan C, Evertsson E. Matched Molecular Pair Analysis in Short:
Algorithms, Applications and Limitations. Comput Struct Biotechnol J.
2016 Dec 13;15:86-90. doi:10.1016/j.csbj.2016.12.003.PMID: 28066532;
PMCID: PMC5198793.
30. Sheridan RP, Wang WM, Liaw A, Ma J, Gifford EM. Extreme Gradient
Boosting as a Method for Quantitative Structure-Activity Relationships.
J Chem Inf Model. 2016 Dec 27;56(12):2353-2360. doi:
10.1021/acs.jcim.6b00591. Epub 2016 Dec 13.
31. Sheridan RP, Wang WM, Liaw A, Ma J, Gifford EM. Extreme Gradient
Boosting as a Method for Quantitative Structure-Activity Relationships.
Journal of Chemical Information and Modeling2016. p. 2353-60.
32. Wallach I, Dzamba M, Heifets A. AtomNet: A Deep Convolutional
Neural Network for Bioactivity Prediction in Structure-based Drug
Discovery. 2015. p. 1-11.
33. Sampaio MF, Hirata MH, Hirata RD, Santos FC, Picciotti R, Luchessi
AD, et al. AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but
not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta. 2007;377
(1-2):154-62.
34. Mao F, Kong Q, Ni W, Xu X, Ling D, Lu Z, et al. Melting Point
Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A
Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and
Discovery. ChemistryOpen. 2016 Mar 21;5(4):357-68. doi:
10.1002/open.201600015.
35. Sanchez-Lengeling B, Aspuru-Guzik A. Inverse molecular design using
machine learning: Generative models for matter engineering. Science.
2018 Jul 27;361(6400):360-365. doi: 10.1126/science.aat2663. Epub 2018
Jul 26.
36. Shen J, Nicolaou CA. Molecular property prediction: recent trends
in the era of artificial intelligence. Drug Discov Today Technol. 2019
Dec;32-33:29-36. doi: 0.1016/j.ddtec.2020.05.001. Epub 2020 Jul 1.
37. Sivaraman G, Jackson NE, Sanchez-Lengeling B, Vázquez-Mayagoitia Á,
Aspuru-Guzik A, Vishwanath V, et al. A diversified machine learning
strategy for predicting and understanding molecular melting points.
ChemRxiv2019. p. 1-42.
38. Lenselink EB, Stouten PFW. Multitask machine learning models for
predicting lipophilicity (logP) in the SAMPL7 challenge. J Comput Aided
Mol Des. 2021 Aug;35(8):901-909. doi: 10.1007/s10822-021-00405-6. Epub
2021 Jul 17.
39. Puzyn T, Leszczynska D, Leszczynski J. Toward the development of
"nano-QSARs": advances and challenges. Small. 2009 Nov;5(22):2494-509.
doi: 10.1002/smll.200900179.
40. Li S, Zhai S, Liu Y, Zhou H, Wu J, Jiao Q, et al. Experimental
modulation and computational model of nanohydrophobicity. Biomaterials.
2015 Jun;52:312-7. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.02.043. Epub 2015
Feb 28.
41. Krajišnik D, Stepanović-Petrović R, Tomić M, Micov A, Ibrić S,
Milić J. Application of artificial neural networks in prediction of
diclofenac sodium release from drug-modified zeolites physical mixtures
and antiedematous activity assessment. J Pharm Sci. 2014
Apr;103(4):1085-94. doi: 10.1002/jps.23869. Epub 2014 Feb 4.
42. Drăgoi EN, Curteanu S, Fissore D. On the Use of Artificial Neural
Networks to Monitor a Pharmaceutical Freeze-Drying Process. Drying
Technology 31(1):72-81.
43. Ashburn TT, Thor KB. Drug repositioning: identifying and developing
new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 2004;3 (8):673-83.
44. Scannell JW, Blanckley A, Boldon H, Warrington B. Diagnosing the
decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat Rev Drug Discov.
2012;11 (3):191-200.
45. Pammolli F, Magazzini L, Riccaboni M. The productivity crisis in
pharmaceutical R&D. Nat Rev Drug Discov. 2015 Jul;14(7):475-86.
46. Waring MJ, Arrowsmith J, Leach AR, Leeson PD, Mandrell S, Owen RM,
et al. An analysis of the attrition of drug candidates from four major
pharmaceutical companies. Nat Rev Drug Discov. 2015;14 (7):475-86.
47. Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, et
al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev
Drug Discov. 2019;18 (1):41-58.
48. Breckenridge A, Jacob R. Overcoming the legal and regulatory
barriers to drug repurposing. Nat Rev Drug Discov. 2019;18 (1):1-2.
49. Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016;534 (7607):314-6.
50. Pfizer’s Expiring Viagra Patent Adversely Affects Other Drugmakers Too. Forbes. 2013 December 20, 2013.
51. Urquhart L. Market watch: Top drugs and companies by sales in 2017. Nat Rev Drug Discov. 2018 Mar 28;17(4):232.
52. Hurle MR, Yang L, Xie Q, Rajpal DK, Sanseau P, Agarwal P.
Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin
Pharmacol Ther. 2013 Apr;93(4):335-41.
53. Keiser MJ, Setola V, Irwin JJ, Laggner C, Abbas AI, Hufeisen SJ, et
al. Predicting new molecular targets for known drugs. Nature. 2009;462
(7270):175-81.
54. Hieronymus H, Lamb J, Ross KN, Peng XP, Clement C, Rodina A, et al.
Gene expression signature-based chemical genomic prediction identifies
a novel class of HSP90 pathway modulators. Cancer Cell. 2006;10
(4):321-30.
55. Dudley JT, Deshpande T, Butte AJ. Exploiting drugdisease
relationships for computational drug repositioning. Brief Bioinform.
2011 Jul;12(4):303-11.
56. Iorio F, Rittman T, Ge H, Menden M, Saez-Rodriguez J.
Transcriptional data: a new gateway to drug repositioning? Drug Discov
Today. 2013 Apr;18(7-8):350-7.
57. Dudley JT, Sirota M, Shenoy M, Pai RK, Roedder S, Chiang AP, et al.
Computational repositioning of the anticonvulsant topiramate for
inflammatory bowel disease. Sci Transl Med. 2011 Aug 17;3(96):96ra76.
58. Sirota M, Dudley JT, Kim J, Chiang AP, Morgan AA, Sweet-Cordero A,
et al. Discovery and preclinical validation of drug indications using
compendia of public gene expression data. Sci Transl Med. 2011 Aug
17;3(96):96ra77.
59. Wei G, Twomey D, Lamb J, Schlis K, Agarwal J, Stam RW, et al. Gene
expression-based chemical genomics identifies rapamycin as a modulator
of MCL1 and glucocorticoid resistance. Cancer Cell. 2006 Oct;10(4):331-
42.
60. Chiang AP, Butte AJ. Systematic evaluation of drug-disease
relationships to identify leads for novel drug uses. Clin Pharmacol
Ther. 2009 Nov;86(5):507-10.
61. Oprea TI, Tropsha A, Faulon JL, Rintoul MD. Systems chemical biology. Nat Chem Biol. 2007 Aug;3(8):447-50.
62. Emig D, Ivliev A, Pustovalova O, Lancashire L, Bureeva S, Nikolsky
Y, et al. Drug target prediction and repositioning using an integrated
network-based approach. PLoS One. 2013;8 (4):e60618.
63. Wu Z, Wang Y, Chen L. Network-based drug repositioning. Mol Biosyst. 2013 Jun;9(6):1268-81.
64. Weeber M, Klein H, De Jong-Van Den Berg L, Vos R. Using concepts in
literature-based discovery: Simulating Swanson’s Raynaud–fish oil and
migraine–magnesium discoveries. JASIST. 2001;52 (7):548-57.
65. Xue H, Li J, Xie H, Wang Y. Review of Drug Repositioning Approaches
and Resources. Int J Biol Sci. 2018 Jul 13;14(10):1232-1244.
66. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Clinical
development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol.
2014 Jan;32(1):40-51.
67. Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates
and related parameters. Biostatistics. 2019;20 (2):273-86.
68. CLINPAL. Recruitment infographic 2021 [Available from: https://www.clinpal.com/recruitment-infographic/.
69. Harrer S, editor Measuring life: sensors and analytics for
precision medicine. SPIE Microtechnologies; 2015; Barcelona: Proc. SPIE
9518, Bio-MEMS and Medical Microdevices II, 951802.
70. Banda JM, Seneviratne M, Hernandez-Boussard T, Shah NH. Advances in
Electronic Phenotyping: From Rule-Based Definitions to Machine Learning
Models. Annu Rev Biomed Data Sci. 2018;1:53-68.
71. Goudey B, Fung BJ, Schieber C, Faux NG; Alzheimer’s Disease
Metabolomics Consortium; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. A
blood-based signature of cerebrospinal fluid Aβ1-42 status. Sci Rep.
2019 Mar 11;9(1):4163. doi: 10.1038/s41598-018-37149-7.
72. Palmqvist S, Insel PS, Zetterberg H, Blennow K, Brix B, Stomrud E,
et al. Accurate risk estimation of betaamyloid positivity to identify
prodromal Alzheimer’s disease: Cross-validation study of practical
algorithms. Alzheimers Dement. 2019 Feb;15(2):194-204.
73. Ghosh S, Sun Z, Li Y, Cheng Y, Mohan A, Sampaio C, et al. An
Exploration of Latent Structure in Observational Huntington’s Disease
Studies. AMIA Jt Summits Transl Sci Proc. 2017;2017:92-102.
74. Sun Z, Li Y, Ghosh S, Cheng Y, Mohan A, Sampaio C, et al. A
Data-Driven Method for Generating Robust Symptom Onset Indicators in
Huntington’s Disease Registry Data. AMIA Annu Symp Proc.
2017;2017:1635-44.
75. Sun Z, Ghosh S, Li Y, Cheng Y, Mohan A, Sampaio C, et al. A
probabilistic disease progression modeling approach and its application
to integrated Huntington’s disease observational data. JAMA Open.
2019;2 (1):123- 30.
76. Schobel SA, Palermo G, Auinger P, Long JD, Ma S, Khwaja OS, et al.
Motor, cognitive, and functional declines contribute to a single
progressive factor in early HD. Neurology. 2017 Dec 12;89(24):2495-2502.
77. Fogel DB. Factors associated with clinical trials that fail and
opportunities for improving the likelihood of success: A review.
Contemp Clin Trials Commun. 2018 Aug 7;11:156-164.
78. LeCun Y. The Power and Limits of Deep Learning: In his IRI Medal
address, Yann LeCun maps the development of machine learning techniques
and suggests what the future may hold. Res Technol Manag. 2018;61
(6):22-7.
79. LeCun Y, Bengio Y, Hinton G. Deep learning. Nature. 2015 May 28;521(7553):436-44.
Recibido: 12 de Noviembre, 2021
Aceptado: 22 de Noviembre, 2021
Correspondencia:
Ricardo A. Peña-Silva
rpena@uniandes.edu.co