BIOLOGÍA DE SISTEMAS Y COMPUTACIONAL EN CÁNCER:
DE LO BÁSICO A LA PRÓXIMA FRONTERA
..................
Andrés F. Cardona ¹⁻³, Luis Eduardo Pino ⁴, Erick Cantor ⁴
Resumen
La inteligencia artificial (IA) está remodelando rápidamente la
investigación en cáncer, al igual que la
atención clínica personalizada. La disponibilidad de conjuntos de datos
de alta dimensionalidad junto
con los avances en la computación de alto rendimiento y de las
arquitecturas innovadoras de aprendizaje profundo ha llevado a una
explosión en el uso de la IA en varios aspectos de la práctica e
investigación oncológica. Estas aplicaciones van desde la detección y
clasificación de diversas neoplasias, su
caracterización molecular incluyendo la evaluación del microambiente
tumoral, el descubrimiento y
la reutilización de medicamentos, y la predicción de los resultados
derivados del tratamiento. A medida que estos avances penetren en la
práctica clínica, se prevé un cambio de paradigma en la atención
que se verá fuertemente impulsado por la IA.
Palabras clave: Inteligencia artificial (IA); cáncer; oncología; tratamiento personalizado; terapia; diagnóstico; medicina de precisión.
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¹ MD. MSc. PhD. MBA. Dirección de Investigación y Educación, Centro de Tratamiento e Investigación sobre cáncer Luis Carlos
Sarmiento Angulo (CTIC), Bogotá, Colombia.
² Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer – FICMAC, Bogotá, Colombia.
³ Grupo de Investigación en Oncología Molecular y Sistemas Biológicos (Fox-G), Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia.
⁴ Grupo Oncología Clínica, Instituto de Cáncer Carlos Ardila Lülle, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.
SYSTEMS AND COMPUTATIONAL BIOLOGY IN CANCER:
FROM THE BASICS TO THE NEXT FRONTIER
Abstract
Artificial intelligence (AI) is rapidly reshaping cancer research, as is personalized clinical care.
The availability of high-dimensional data sets coupled with advances in high-performance
computing and innovative deep learning architectures has led to an explosion in the use of AI
in various aspects of oncology practice and research. These applications range from detecting
and classifying multiple neoplasms, their molecular characterization, including evaluating the
tumor microenvironment, the discovery and reuse of drugs, and the prediction of the results
derived from the treatment. As these advances penetrate clinical practice, a paradigm shift in
care is anticipated AI will powerfully drive that.
Keywords: Artificial intelligence (AI); Cancer; Oncology; Personalized treatment; Therapy;
Diagnostic; Precision medicine.
Introducción
El cáncer es un problema sanitario creciente a nivel
global con una importante repercusión en salud pública y sobre la
economía de los países con ingresos
medios y altos. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud
(OMS), el cáncer es la segunda causa
principal de muerte a nivel mundial, y aproximadamente se
diagnosticaron 20 millones de nuevos casos
y 10 millones de muertes por esta enfermedad en el
2020. La Agencia Internacional para la Investigación
del Cáncer (IARC) estima que una de cada cinco personas desarrollará
cáncer a lo largo de su vida. Este
flagelo está afectando de manera desproporcionada a
los países con ingresos bajos y medios donde la incidencia explica
cerca del 70% de las muertes anuales
por la enfermedad. En paralelo, diversas innovaciones
en el diagnóstico y tratamiento han mejorado los resultados y la
calidad de vida de los pacientes afectos.
En concordancia, las tasas globales de mortalidad
estandarizadas por la edad han mostrado una disminución del 17% entre
1990 y 2016, hallazgo asociado
a la evaluación de la atención que se ha hecho altamente especializada
y compleja (1). Adicionalmente,
la enorme afluencia de información derivada de la
investigación básica, clínica y de transferencia, se ha
traducido en la inclusión de terapias novedosas que
usan blancos moleculares específicos, medicamentos
biológicos, terapias celulares y génicas, además de la
configuración de un sistema avanzado de diagnóstico
y apoyo terapéutico que incluye a la patología molecular y la
radiómica. Este modelo requiere de un sistema multidisciplinario
integrado para la prestación de
la atención, al igual que herramientas que permitan el
análisis avanzado de datos (2).
El término inteligencia artificial (IA) se acuñó por primera vez para
el Taller de computación de verano de
Dartmouth en 1956, donde se designó en remplazo de
las “máquinas pensantes”. En condiciones simples, la
IA se puede definir como la capacidad que tiene una máquina para
aprender y reconocer patrones y relaciones a partir de ejemplos y
hechos representativos
con la finalidad de utilizar esta información de manera
práctica y eficaz en la toma de decisiones. La AI abarca,
y en ocasiones se usa como sinónimo de aprendizaje
automatizado (machine learning, ML) y profundo (deep
learning, DL). En términos generales, el ML es un subcampo de la IA y
el DL es el subconjunto que se centra
en las redes neuronales artificiales profundas (es decir,
redes neuronales artificiales con múltiples capas ocultas completamente
interconectadas - deep artificial neural
networks) (Figura 1). En los últimos años, el DL ha ganado un enorme
impulso debido al éxito para la gestión
de visión automatizada que incluye el reconocimiento
facial y la clasificación de imágenes (3). Esta propiedad
del DL ha extendido su aplicabilidad a varios aspectos
de la investigación básica, clínica y de transferencia, todos
relacionados con la oncología de precisión. Entre
otros, cabe mencionar el desarrollo de redes neuronales
convolucionales (CNN) para la identificación y clasificación de
imágenes, el progreso de la patología digital, y
la bioinformática y biología computacional para facilitar el
entendimiento de problemas orgánicos complejos
propios de la evolución clonal y subclonal de los tumores sólidos y
hematológicos (4).
Redes neuronales convolucionales:
herramienta primaria para la
clasificación de imágenes
Las CNNs han sido la arquitectura de DL más popular
y utilizada para la clasificación de imágenes en cáncer
(
Figura 1).
Las CNNs aplican una serie de transformaciones no lineales a los datos
estructurados (como
los píxeles sin procesar de una imagen) para aprender
características relevantes, a diferencia de los modelos
de aprendizaje automatizado convencionales que con
frecuencia requieren la curación manual de características. Por otra
parte, aún es difícil saber qué funciones
aprenden e integran las CNNs, lo que las convierte en
lo que se ha denominado una “caja negra”. Una consecuencia es que las
imágenes utilizadas en las CNNs
deben procesarse previamente para reducir el riesgo
de que el modelo incluya los artefactos de la imagen.
Hay dos enfoques principales para los modelos de las
CNNs, uno es el aprendizaje por transferencia que utiliza imágenes
obtenidas y promovidas de una gran colección de objetos naturales (como
en ImageNet) con
el fin de entrenar las capas iniciales (donde el modelo
aprende a identificar características generales como
formas y bordes), y luego, el sistema usa los datos específicos de la
enfermedad para ajustar los parámetros
de entrenamiento en las capas finales (5). La segunda variación de las
CNNs se basa en un codificador
automático en el que el modelo aprende diversas propiedades de fondo de
un subconjunto de imágenes representativas y codifica una figura
comprimida de los
caracteres básicos que se utilizarán para inicializar el
proceso. En el CAMELYON16 Challenge, se utiliza
una función de colaboración colectiva para identificar
y clasificar las metástasis en los ganglios de pacientes
con cáncer de mama a partir de imágenes de diapositivas completas (WSI)
obtenidas a partir de tumores
expuestos a hematoxilina y eosina (H&E). Para este
caso, 25 de los 32 algoritmos presentados incluyen
CNNs que se basan exclusivamente en el aprendizaje
por transferencia, como lo hace GoogLeNet, ResNet,
VGG-16 (6). Khosravi y colaboradores entrenaron y
probaron varios modelos de DL de vanguardia para
clasificar los WSI provenientes de tejidos tumorales
tomados de una de las cohortes provenientes del Atlas
Genómico del Cáncer (TCGA, del ingles The Cancer
Genome Atlas) (5,6).
Generación de modelos predictivos a
partir de grandes conjuntos de datos
En la última década, varias iniciativas internacionales
multinstitucionales han dado lugar a la generación de
grandes conjuntos de datos sobre la biología molecular
del cáncer. Estos grupos se obtienen de la elaboración
de perfiles “ómicos” de muestras biológicas de diversas neoplasias a través de plataformas y tecnologías de
alto rendimiento. Los datos se utilizan para diseñar
modelos predictivos que maximizan la toma de decisiones clínicas (
Figura 2).
El TCGA es, por mucho, la compilación más completa
de acceso libre para el público que permite el análisis
de perfiles que incluyen radiómica, genómica, epigenómica, proteómica e
histopatología (5,6). Otros esfuerzos, como PCAWG (del ingles,
Pan-Cancer Analysis
of Whole Genomes), METABRIC y GENIE, también
han recopilado abundante información con disposición abierta. La
tecnología para generar los perfiles
ha evolucionado desde el análisis monogénico hasta
la valoración exómica (WES, del ingles wide exome
sequencing) y genómica completa (WGS, del ingles
wide genoma sequencing). En la misma dimensión, la
expresión génica se transformó desde el estudio de microarreglos
(microarrays) hasta la secuenciación global de ARN (RNAseq) y en una
célula única (
single cell
analysis).
Otras aplicaciones de vanguardia permiten
la producción de programas para caracterización de
la metilación, perfiles de proteómica, estudios de perturbación que
incluyen ensayos de viabilidad celular o
citotoxicidad usando terapias blanco dirigidas (moléculas pequeñas),
ARN de interferencia (ARNi), pantallas de CRISP y diseños para redes de
interacción
proteína-proteína (interactoma tumoral). A partir de
la estructuración y organización de esta información
se ha logrado el entrenamiento de modelos usando DL
que permite la correcta predicción de la supervivencia
libre de progresión y global en múltiples tumores sólidos avanzados
(7).
Cheerla y colaboradores, desarrollaron el sistema
BANDIT siguiendo un enfoque de ML Bayesiano para predecir la utilidad
de diversas moléculas farmacológicamente activas sobre oncoproteínas
activas (8).
Al integrar el modelo BANDIT con las bases de datos
públicas, el modelo logró identificar con una precisión
próxima al 90% más de 2.000 medicamentos potenciales. Posteriormente,
la plataforma logró discriminar
14.000 compuestos en estudio con potenciales blancos
terapéuticos, a partir de una interacción
in silico
molécula-objetivo previamente desconocida (8). A partir de
este conjunto, se validaron 14 nuevos inhibidores de
microtúbulos, incluidos 3 con actividad sobre células
tumorales multirresistentes. Como prueba de resistencia, el BANDIT
logró identificar que el compuesto
ONC201 resultó ser un fuerte inhibidor de DDR2, alteración común en los
carcinomas de pulmón de células no pequeñas (2,3%), tumores sinunasales
(4,6%),
adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (2,0%),
y carcinoma urotelial (4,0%). Este hallazgo, permitió
la planeación de un experimento clínico canasta de
precisión (8). En igual dimensión, Madhukar y colaboradores diseñaron
un modelo de ML para predecir a
partir de datos panómicos el uso de moléculas en estudio. Esta
plataforma permitió predecir con exactitud el
78% de la respuesta a potenciales nuevos fármacos (9).
Figura 1. Relación entre la IA, aprendizaje automático y aprendizaje profundo, con algoritmos de uso común
(como ejemplos. CART: árboles de clasificación y regresión; CNN: Redes neuronales convolucionales; DNN: redes
neuronales profundas; LASSO: Operador de Selección y Contracción Mínima Absoluta; SVM: Máquinas vectoriales
de soporte).
Figura 2. Descripción general de los conceptos básicos del aprendizaje automatizado. Conjuntos de datos derivados
del paciente que se utilizan para el diseño de los modelos de IA con el objetivo de acelerar la atención del cáncer
desde el banco de tejido hasta la cabecera de la cama.
Calidad de los datos y selección del
modelo
La estrategia básica para los flujos de trabajo del ML
aplicado a la oncología sigue un patrón estándar (
Figura 3).
El primer componente del modelo es la recopilación y depuración de la
información, seguido
de la inspección y corrección de fallos además de los
ajustes para disminuir la varianza. El ajuste excesivo
del modelo puede generalizar inadecuadamente la información generando
sesgos, por lo que se requieren
estrategias de validación cruzada, el aumento del tamaño muestral en el
conjunto de entrenamiento, y la
selección manual de las características útiles para predecir. Otro de
los pasos esenciales dentro de los modelos de ML es su ajuste en
función del rendimiento.
La productividad se mide comúnmente utilizando el
área bajo la curva del receptor (AUROC o simplemente AUC) que
cuantifica el equilibrio entre la sensibilidad y la especificidad. Un
buen clasificador dentro del
modelo de ML debe lograr un nivel mayor a 0,80, sin
embargo, el umbral se considera clínicamente aceptable dependiendo de
cada indicación clínica. Después
de entrenar y probar un modelo en una cohorte determinada (generalmente
dividido en conjuntos de entrenamiento y prueba) es importante validar
el modelo en
un conjunto de datos externos e independientes para favorecer la
estabilidad y la generalización. Es por
esto que el desarrollo de las plataformas de IA aplicables al
diagnóstico y tratamiento del cáncer siguen la
complejidad de la enfermedad de una forma dinámica. Los modelos
requieren ajustes dinámicos en subconjuntos de datos provenientes de
casos o pacientes
que expliquen la heterogeneidad y variabilidad de la
enfermedad. De igual forma, se requiere el mantenimiento rutinario del
modelo con el fin de garantizar su
rendimiento evitando la degradación de los conceptos
de entrada y salida que con el tiempo sufren cambios
imprevistos (10). La
Figura 4 ilustra los modos en que
la IA que permiten el desarrollo de la atención clínica
en cáncer, así como el impulso de la investigación básica y de transferencia.
Figura 3. Pasos básicos en los flujos de trabajo del clasificador de aprendizaje automatizado (AUROC: Área bajo
la curva de características operativas del receptor; AUPRC: Área bajo la curva de recuperación de precisión; DL:
Aprendizaje profundo).
Detección temprana, diagnóstico y
estadificación de la enfermedad
La detección de la enfermedad, la precisión del diagnóstico y la estadificación son determinantes claves
para determinar la evolución biológica y la toma de
decisiones clínicas y sus resultados. En pocos años, la
IA ha realizado contribuciones significativas en esta
área crítica para la oncología, algunas veces con un
rendimiento comparable al de profesionales expertos,
y con una ventaja adicional dada por la escalabilidad y
la automatización (11).
Diagnósticos más precisos
Diferentes estudios han demostrado la viabilidad de
implementar modelos basados en ML para optimizar
el diagnóstico de diversos tumores sólidos y hematológicos a partir de
muestras patológicas y de radiología convencional o avanzada. Las redes
neuronales
profundas (DNN) representan algoritmos poderosos
que permiten aumentar la precisión del diagnóstico
y la identificación de subtipos genómicos a partir de
análisis moleculares o de patología convencional. La
patología digital permite diferenciar las células normales de las
tumorales con una precisión próxima al
99%, especialmente para el segmento de enfermedades con mayor
incidencia. De igual forma, las DNN
también se utilizan para clasificar el proceso histológico evolutivo de
la enfermedad, como ocurre desde
las lesiones preinvasivas hasta las infiltrantes en cáncer
gástrico y de colón (12,13). Como ejemplo, Coudray y
colaboradores desarrollaron un modelo basado en la
arquitectura DeepPATH Inception-v3 (red neuronal
convolucional profunda;
https://github.com/ncoudray/DeepPATH.) para clasificar simultáneamente
los caracteres histológicos y genómicos de una cohorte
de muestras de adenocarcinoma de pulmón del TCGA
(14).
El rendimiento del método resultó comparable al
de los patólogos, con un área media bajo la curva de
0,97. Adicionalmente, el modelo fue capaz de discriminar los caracteres
histológicos a partir de tejidos congelados, incluidos en parafina y de
biopsias frescas. La
red también fue entrenada para discriminar los patrones
patológicos determinantes de las diez mutaciones más
frecuentes en el adenocarcinoma, logrando un rendimiento óptimo para
seis de ellas (STK11, EGFR, FAT1,
SETBP1, KRAS y TP53); para estos casos, el rendimiento del modelo tuvo
una AUC de 0,73 a 0,85 (14).
El éxito de las DNN no se limita a la histopatología,
sino que se extiende a otras imágenes diagnósticas
obtenidas mediante técnicas no invasivas incluyendo
fotografías de la piel, tomografías computarizadas, la
mamografía y la resonancia magnética. La clasificación automatizada de
las lesiones cutáneas mediante
imágenes es una tarea desafiante debido a la variabilidad de grano fino
en la apariencia de las mismas.
Las redes neuronales convolucionales (CNN) han demostrado potencial
para establecer patrones a partir
de lesiones cutáneas con alta variabilidad de presentación clínica,
utilizando únicamente píxeles y etiquetas
como entradas. Esteva y colaboradores, entrenaron
una CNN (arquitectura Inception-V3) a partir de un
conjunto de datos de 129.450 imágenes de pacientes.
El estudio probó el desempeño del modelo contra 21
dermatólogos certificados y las biopsias de 2.032 casos encontrando que
la clasificación de los carcinomas
basocelulares y escamocelulares, además de los melanomas hecha por la
CNN superó la precisión media
humana (AUC 0,91 a 0,94) (15).
Figura 4. Aplicaciones de la IA en la investigación del cáncer y la medicina de precisión
(ADMET: absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad).
En el ámbito de la radiología, Anthimopoulos y colaboradores
demostraron que la información obtenida
de las tomografías de pacientes con cáncer se puede
utilizar para construir una DNN capaz de clasificar los
patrones y texturas de las lesiones pulmonares (opacidades en vidrio
esmerilado, micronódulos, y nódulos de patrón sólido) con una precisión
media de 0,85
(16). De forma similar, Jian y su grupo de estudio utilizaron
tomografías computarizadas para desarrollar
una DNN útil para predecir la presencia de metástasis
peritoneales ocultas en pacientes con cáncer gástrico
(AUC entre 0,92 y 0,94), incluso mejor que lo obtenido a partir de la
integración de las características clínicas y patológicas de la
enfermedad (AUC 0,51 a 0,63)
(17). En otro estudio, Wang y colaboradores utilizaron
las imágenes de resonancias magnéticas de172 pacientes con cáncer de
próstata para entrenar y probar el
rendimiento de una DNN (desarrollado utilizando el
marco de aprendizaje profundo de Caffe por Berkeley
AI Research) capaz de distinguir la presencia de lesiones benignas
versus alteraciones nodulares sospechosas, alcanzando una productividad
media de 0,84 (18).
Por otra parte, y dada la importancia pública del cribado para cáncer
de mama, McKinney y colaboradores
desarrollaron un estudio retrospectivo valorando el resultado de las
mamografías realizadas a una cohorte
de pacientes a quienes se realizó biopsia de seno. A
partir de tres modelos independientes de ML se logró
realizar una escala de riesgo para cáncer de seno teniendo en cuenta la
información derivada de las imágenes de 29.000 mujeres (AUC 0,75 a
0,88) (19). El
mismo grupo informó una mejora en la sensibilidad
y especificidad versus la impresión del radiólogo que
oscilo entre el 1,5-5,7% y 2,7-9,4%, respectivamente.
La notable acumulación de información sobre la utilidad diagnóstica de
la AI en cáncer ha permitido la
implementación y puesta a punto de estudios clínicos
con asignación aleatoria que permitirán confirmar o
desechar estos resultados. El alcance de esta información podría llegar
al análisis automatizado de los datos clínicos a partir de aplicaciones
asistidas por IA e
instaladas en teléfonos inteligentes, evento que favorecería el
diagnóstico temprano, la prevención y la promoción a partir de un
dispositivo electrónico colocado
en la mano del usuario (20,21). Por convenientes y
prometedoras que parezcan estas impresiones, la precisión diagnóstica
de tales aplicaciones localizadas en
teléfonos inteligentes aún debe validarse clínicamente.
Por el momento parecen especialmente preocupantes
los falsos negativos, ya que pueden retrasar al paciente
para obtener atención médica oportuna (21).
Estadificación y clasificación del
cáncer
La estadificación y correcta clasificación tumoral es
uno de los componentes esenciales del proceso diagnóstico del cáncer.
De hecho, la estadificación define
y modifica dinámicamente las opciones terapéuticas,
desde una conducta expectante hasta la cirugía o el
uso de la radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia
o intervenciones blanco dirigidas. Parte de la estadificación del
cáncer de próstata incluye el puntaje de
Gleason, una combinación de dos variables que miden
la frecuencia de células tumorales en dos ubicaciones
diferentes en la misma patología. Las DNNs ha mostrado resultados
prometedores en la predicción de la
puntuación del Gleason a partir de patologías convencionales. Nagpal y
colaboradores utilizaron un modelo de ML capacitado para valorar
secuencias de patologías de cáncer de próstata teñidas con hematoxilina
y eosina, seguido de la estructuración de un clasificador soportado por
los sistemas de DNN Inception-V3
y k-vecino (22). Este grupo informó una mejoría consistente en la
capacidad diagnóstica del Gleason (0,70)
en comparación con las determinaciones hechas por
29 patólogos expertos (0,61). La confirmación y estadificación tumoral
también se puede realizar a partir
de imágenes, como es el caso del hepatocarcinoma en
hígados cirróticos y de los tumores cerebrales de estirpe glial. Zhou y
colaboradores desarrollaron un modelo de ML (basado en SENet y
DenseNet) para predecir
el grado tumoral derivado de las resonancias hepáticas
de pacientes con hepatocarcinoma, plataforma que alcanzó un área bajo
la cruva de 0,83 (23). En general
estos estudios demuestran la aplicabilidad plena de la
AI para la gradación y estadificación de diferentes tumores sólidos,
algunos modelos con un rendimiento
superior al logrado por expertos capacitados (24).
Durante la última década la patología convencional ha
dado paso a la clasificación tumoral a partir de perfiles genómicos
básicos y complejos. La información
derivada de la secuenciación de próxima generación
(NGS) ha permitido la perfilación de la enfermedad
a partir de la evaluación exómica, del estudio de la
transcripción de microarrays, RNA-seq, microARNs y
perfiles de metilación. Debido a que los datos proporcionados por estas
plataformas son multidimensionales (evaluando decenas de miles de genes
y variantes
simultáneamente), el uso de la IA facilita la velocidad
y capacidad análisis (25,26). Recientemente, Capper y
colaboradores demostraron que un
random forest classifier
(RFC) entrenado exclusivamente para definir
perfiles de metilación del ADN tumoral pudo mejorar significativamente
la precisión de predicción de
los subtipos de tumores cerebrales de baja incidencia
(AUC 0,99) (27). Su capacidad de predicción se probó
en 139 casos con diagnósticos difíciles no coincidentes
entre patólogos; el seguimiento de los pacientes permitió revelar que
el 93% de los casos controvertidos
por los clínicos fueron catalogados correctamente por el modelo (27).
En paralelo, Sun y colaboradores construyeron y aplicaron un DNN para
identificar alteraciones genómicas puntuales que permitieran clasificar
12 tipos diferentes de cáncer seleccionados del TCGA
de los tejidos sanos (28). El clasificador entrenado por
múltiples iteraciones logró distinguir entre el tejido
sano y el tumoral con alta precisión (AUC 0,94), sin
embargo, no fue tan útil para diferenciar las neoplasias
entre sí (AUC 0,70). Este trabajo destacó que la precisa clasificación
molecular del cáncer tiene limitaciones
debido a la evolución dinámica de la enfermedad y la
heterogeneidad intratumoral (28).
Detección temprana del cáncer
La IA está permitiendo la rápida migración de las
técnicas para detección temprana desde las imágenes
secuenciales hasta la introducción de las biopsias líquidas (BL) a
partir del análisis de células tumorales
circulantes (CTCs), cf/ctADN y microvesículas. Las
BLs obtenidas mediante técnicas mínimamente invasivas permiten la
detección precoz de diversas enfermedades tumorales, el seguimiento
periódico y la evaluación de resistencia y de la heterogeneidad
tumoral.
Chabon y colaboradores desarrollaron un enfoque de
análisis basado en ML llamado Lung-CLiP (probabilidad de cáncer en
plasma) capaz de predecir la evolución del cáncer de pulmón a partir
del análisis de una
BL (29). El método estimó inicialmente la probabilidad de que una
mutación encontrada en el cfADN esté
asociada con el tumor (usando un modelo de red elástica y las
características de la muestra que incluyen el
tamaño del fragmento), y posteriormente, integró los
resultados junto con las puntuaciones para el número
de copias dentro de un clasificador elaborado con cinco algoritmos.
Este modelo demostró un rendimiento predictivo relativamente modesto
(AUC 0,69-0,98)
dependiente del estado y extensión de la enfermedad.
Por otra parte, Mouliere y colaboradores informaron el
uso de un clasificador con patrón aleatorio basado en
un RFC capaz de predecir con alta precisión la presencia de cfADN
tumoral en sujetos aparentemente sanos
(AUC 0,91-0,99) (30). Como análisis completo (de extremo a extremo)
para la determinación temprana del
cáncer, Cohen y colaboradores desarrollaron la plataforma CancerSEEK
que incluyó 8 variedades de tumores sólidos detectables tempranamente a
partir del
análisis de cfADN en BL (31). Inicialmente, las muestras se
clasificaron como positivas a partir del análisis
de un modelo de regresión que incluyó alteraciones en
16 genes y niveles de expresión de 8 proteínas medidas
en cfADN. A continuación, se predijo el tipo de cáncer usando un RFC
que tuvo precisiones que oscilaron
entre el 39% y 85% según el tipo de neoplasia (31).
Este trabajo resultó particularmente valioso debido a
que 5 de los 8 tipos de cáncer cubiertos tienen pruebas de tamización
disponibles y con menor capacidad
diagnóstica. A medida que se expanda y amplifique
la adquisición de datos proveniente de BLs se incluirán nuevos modelos,
más avanzados y precisos para
discriminar la selección manual de las características
discriminatorias más relevantes.
Detección de alteraciones genómicas
en cáncer utilizando ML
La disponibilidad de la genotipificación vía NGS ha
hecho posible la secuenciación masiva del cáncer a
nivel poblacional. La identificación de variantes y mutaciones requiere
del apoyo de múltiples herramientas
computacionales para el análisis; sin embargo, con
frecuencia la observación y descomposición de los datos falla por la
baja cobertura sobre regiones génicas
complejas, el análisis intrónico o la presencia de grandes deleciones.
Diversos grupos han explorado como
optimizar la detección de mutaciones, traslocaciones,
amplificaciones o la evaluación del número de copias
génicas (CNVs) usando ML (32,33). DeepVariant, un
método de DNN basado en la arquitectura InceptionV2, permitió detectar
un mayor número de variantes
patogénicas de orden germinal y somático a partir del
análisis de imágenes (33). Este método posibilitó la inclusión de
nuevos moldes que optimizaron la detección de SNPs en pacientes con
cáncer.
Aprovechamiento de la información
genómica en cáncer
Una de las áreas de mayor interés para la IA es la predicción de
mutaciones conductoras en tejido tumoral
a partir de imágenes de patología, lo que ofrecería
una alternativa de cribado óptima, económicamente aceptable y
disponible globalmente. El sistema
DeepPATH que permite clasificar diversos subtipos
histológicos de cáncer de pulmón, también fue capaz
de predecir la presencia de mutaciones en STK11,
EGFR, FAT1, SETBP1, KRAS y TP53 (14). El mismo grupo de investigación
también probó su modelo
para detectar mutaciones en el EGFR a partir de una
cohorte independiente al TCGA alcanzando un rendimiento del 0,68. El
AUC más bajo se atribuyó a las
diferencias en la preservación del tejido y su manejo preanalítico
(14). En contraposición, un enfoque
de DNN basado en ML evaluó la posibilidad de determinar la presencia de
mutaciones en el EGFR a
partir de los resultados de imágenes provenientes de
tomografías preoperatorias en 844 pacientes con adenocarcinoma. El
análisis fue prometedor, documentando un AUC de 0,81 (34), evento
homologable a lo
obtenido directamente a partir de la exploración de
imágenes de 18F-FDG-PET/TAC usando el modelo
SResCNN con (AUC >0,81) (35).
Para el caso de los tumores cerebrales de origen glial
en los que las imágenes representan el pilar del seguimiento, el uso de
la radiómica podría guiar la toma de
decisiones. Las mutaciones en IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1), la
acumulación de a-cetoglutarato y
el estado de la metilación del promotor de la MGMT
(O6
-metil-guanin metil-transferasa) podrían perfilarse
usando las imágenes de resonancia más el sistema
XGBoost (del ingles, eXtreme Gradient Boosting),
modelo que alcanzó un rendimiento de 0,70 (36). En
la misma dimensión, Kha y colaboradores usaron
el XGBoost para predecir el estado de la codeleción
1p19q en una cohorte de gliomas de bajo grado usando una combinación
binaria (37). A partir del entrenamiento de los datos en la base
publica TCIA (del
ingles, The Cancer Imaging Archive) el sistema XGBoost combinado con el
modelo SHAP (del ingles,
SHapley Additive ExPlanations) logró una precisión
entre el 82 y 87%. La radiómica y el análisis integrado para la
codeleción 1p19q y las mutaciones en
IDH1/2 fue confirmada de forma independiente por
varios grupos de investigación adicionales (38-42).
De forma similar, varios modelos basados en DNN
(Inception-V3) pueden identificar mutaciones comunes (CTNNB1, FMN2,
TP53 y ZFX4) en pacientes
con hepatocarcinoma con un rendimiento que oscila
entre 0,71 y 0,86 (43,44).
La evaluación de la expresión génica en cáncer se ha
extendido a la generación de firmas que permiten la
distención patológica por subgrupos o la selección
de intervenciones especificas dependiendo de la carga mutacional (del ingles, Tumor Mutational Burden
- TMB) o inestabilidad microsatélital (IMS). Recientemente, la Administración Federal de Medicamentos
(del ingles,
Federal Drug Administration
- FDA) aprobó
el uso del pembrolizumab como tratamiento de primera línea para
pacientes con tumores que presentan
elevada IMS (MSI-H) (45,46). Como se describió anteriormente, una idea
convincente e interesante sería
poder predecir el estado de la IMS a partir de las imágenes
histopatológicas teñidas con hematoxilina y eosina. Esto constituiría
una alternativa rentable y aditiva a la inmunohistoquímica antes de
considerar el uso
de la qPCR o de la NGS. Con este objetivo en mente,
Kather y colaboradores aplicaron el sistema ResNet18
CNN para detectar regiones tumorales susceptibles
de tener IMS, evento que alcanzó un rendimiento de
0,99. El modelo se aplicó luego a 1.600 muestras de
cáncer gástrico, colorrectal y endometrial obtenidas
del TCGA; en ellos, el rendimiento del modelo osciló entre 0,75 y 0,84
(47). La productividad fue superior
en la evaluación del tejido embebido en parafina (0,84)
versus el congelado (0,77). Lastimosamente, el estudio
demostró una enorme variabilidad dependiente de la
etnicidad. Recientemente, Yashmita y colaboradores
entrenaron y probaron la plataforma MSINet, un modelo de ML centrado en
aprendizaje por transferencia
usando la arquitectura MobileNetV2 (48). El MSINet clasificó
correctamente 100 tumores colorrectales (AUC 0,93) y luego se comparó
con el ResNet18,
alcanzando superioridad significativa (AUCs 0,88 y
0,71, respectivamente).
La carga mutacional ha ganado terreno como biomarcador predictivo entre
una diversidad de tumores sólidos (49). Por el momento la TMB solo
puede estimarse
usando NGS, lo que limita su aplicabilidad clínica, reproducibilidad y
harmonización. El uso de la IA para
predecir la TMB a partir de la patología convencional
representa un área de interés para iniciar la búsqueda.
Jain y colaboradores desarrollaron un modelo de ML
basado en la arquitectura Inception-v3/Image2TMB
para determinar la TMB a partir de láminas histológicas y catalogarla
como positiva o negativa (50). El estudio valoró 499 muestras de
adenocarcinoma de pulmón
incluidas en el TCGA usando tres aumentos (5X, 10X
y 20X), lo que permitió alcanzar un rendimiento del
0,92. En otro estudio, Wang y colaboradores intentaron
clasificar la TMB en 545 muestras de neoplasias gastrointestinales
incluidas en el TCGA. Este grupo basó
su modelo a partir de la TMB calculada del recuento de
mutaciones no sinónimas a partir de un análisis WES.
La plataforma incluyó 8 modelos diferentes usando
aprendizaje por transferencia que se informó a GoogLeNet para obtener
un AUC de 0,75 para los tumores
gástricos y 0,82 para los de colon (51). La IA también
ha permitido predecir la TMB a partir de la patología
de carcinomas de pulmón de células no pequeñas con
un rendimiento de 0,81 (52), y poco a poco, la investigación se
extiende hasta intentar pronosticar la inestabilidad genómica y
cromosómica (53).
Determinación del linaje de la célula
tumoral
Desde la perspectiva clínica, la determinación del origen tumoral en los primarios no conocidos puede ser
útil para dirigir la terapia antineoplásica (54). Convencionalmente, el tejido de origen tumoral se determina
a través de la inmunohistoquímica, proceso que puede amplificarse usando perfiles de expresión génica
que tienen una sensibilidad aproximada del 80% (55).
Como alternativa, Jiao y el consorcio PCAWG diseñaron y aplicaron varios modelos de DNN para agrupar
y contar las mutaciones encontradas en 6.000 tumores
que abarcan 28 tipos de cáncer (56). La idea básica detrás de este enfoque es que las alteraciones regionales
son representativas de la accesibilidad a la cromatina
en una región genómica específica, lo que permitiría
establecer el estado epigénetico de la célula de origen.
Este modelo permitió discriminar que la distribución
regional de las mutaciones somáticas del cáncer está
agregada por contenedores de Mb en el genoma, la
mayoría siendo alteraciones pasajeras que permiten
perfilar el origen de la neoplasia con un rendimiento
que oscila entre 0,83 y 0,91. Curiosamente, este análisis no encontró que la presencia de genes conductores
fuera una característica esencial para la clasificación
del primario desconocido (56). En el futuro próximo la
IA se podrá utilizar para comprender el impacto funcional de las mutaciones, para predecir el valor de las
alteraciones no codificantes en la expresión génica, el
valor de múltiples procesos epigenéticos y el riesgo de
recaída o progresión de la enfermedad (57,58).
Caracterización del microambiente
tumoral
A pesar del rendimiento predictivo consistentemente alto, muchos de los
enfoques de IA utilizados en
patología digital pueden describirse como una “caja
negra”; es decir, sus métodos pueden enseñar a discriminar y aplicar
entre diferentes enfermedades, pero a menudo no proporcionan una
explicación fácilmente interpretable. La IA tiene el potencial de
ayudar a
automatizar los procesos patológicos para simplificar
las tareas rutinarias del personal de laboratorio que
limitan la estimación de las características de las células tumorales.
Tradicionalmente, los patólogos inspeccionan los portaobjetos con
láminas de tejido teñidas para determinar la celularidad, un enfoque
que
no solo es laborioso, sino también subjetivo debido a
la variabilidad intra e interobservador. La celularidad
tumoral también se puede inferir computacionalmente
a partir de conjuntos de datos de NGS, pero hay una
concordancia limitada entre los métodos de inferencia disponibles y una
gran dependencia de la presencia de múltiples alteraciones genómicas
(59,60). Para
abordar esta tarea usando IA, Akbar y colaboradores
contaron la celularidad tumoral a partir de tejido teñido con
hematoxilina y eosina (aumento 20X) de 53
pacientes con cáncer de seno usando un modelo DNN
con arquitectura InceptionNet (60). El grupo entrenó
dos modelos, uno para distinguir el tumor del tejido
sano, y el otro, para generar puntuaciones entre 0 y
100% respecto de la celularidad. El rendimiento para
tal fin fue de 0,82. Aunque estos hallazgos demuestran
la viabilidad de la propuesta, el recurso debe ampliarse
en conjuntos de datos más grandes.
La IA también se ha extendido a la evaluación espacial
y cuantitativa del microambiente tumoral (del inglés,
Tumor Microenviroment - TME) donde las células
tumorales interactúan continuamente con otros elementos formes del
estroma incluyendo las del sistema
inmune (61), comunicación que puede determinar la
evolución de la enfermedad y su capacidad para generar metástasis (61).
Saltz y colaboradores demostraron
la viabilidad de identificar y cuantificar la infiltración
linfocitaria a partir de láminas de patologías teñidas
convencionalmente para 13 tipos de cáncer incluidos
en el TCGA utilizando una DNN con autoencoder
convolucional, en el cual el modelo aprende una representación compacta
de las características morfológicas básicas para definir la anormalidad
del tumor
(62). En el estudio se entrenaron dos DNN, el primero
para clasificar el estado de los linfocitos infiltrantes de
tumor (TILs), y el otro, para identificar regiones con
necrosis. Al evaluar un conjunto de adenocarcinomas
de pulmón, el rendimiento global del modelo fue de
0,95. Posteriormente, Bejnordi y colaboradores entrenaron y probaron un
DNN usando arquitectura VGGNet para estimar las características del
estroma de 882
pacientes con cáncer de seno, modelo que logró una
precisión del 92% para discriminar entre normalidad
y tumor con o sin infiltración linfocitaria. En adición,
Fassler y colaboradores aprovecharon las imágenes de
patología obtenidas por inmunohistoquímica multiplex (IHC) en un grupo
de muestras de cáncer de páncreas para aplicar un modelo DNN compuesto
por un
autoencoder (ColorAE) junto con una red neural convolucional U-Net,
encontrando un rendimiento para
la segmentación y clasificación celular del estroma entre 0,40 y 0,84
(63). En el futuro próximo, se utilizarán
cada vez más las plataformas de imágenes integradas
como la Vectra® PerkinElmer o la citometría de masas
de imágenes, capaces de valorar una enorme diversidad de aspectos del
TME con una resolución creciente
y mayor capacidad para el procesamiento gráfico (por
su sigla en ingles, GPU). Estas tecnologías permitirán
a investigadores y clínicos estudiar con detalle las complejas
interacciones entre las células tumorales y sus
acompañantes sanas a nivel del estroma.
Descubrimiento de nuevos objetivos
terapéuticos y medicamentos
El descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos y
biomarcadores se asocia con costos elevados y largos
periodos de tiempo. El acceso a diversas tecnologías de
secuenciación de profundidad e imágenes, junto con
una creciente disponibilidad de conjuntos de datos
públicos o privados sobre el cáncer, ha generado un
interés creciente en aprovechar la inteligencia artificial
para hacer este proceso más eficiente. Lo anterior incluye la generación de modelos que integren diferentes
momentos del espectro de gestión de los medicamentos oncológicos (
Figura 5). Por ejemplo, Tong y colaboradores integraron los datos de perfiles de expresión
génica con redes de interacción proteína-proteína para
derivar características que podrían predecir posibles
blancos terapéuticos en hepatocarcinoma. Usando un
diseño de ML con vectores de apoyo se encontró una
AUC de 0,88 (64). Otro enfoque basado en DL encontró datos similares para el cáncer de seno (65,66).
El Consorcio DepMap ha puesto a disposición de los
investigadores cientos de conjuntos de datos que permiten la implementación de diversas estrategias de IA
(67). Por ejemplo, el enfoque de la plataforma ECLIPSE (ML) es predecir posibles blancos terapéuticos a
partir de la información genómica extraída de muestras de pacientes y líneas celulares (68). Del mismo
modo, Chen examinó una amplia gama de características moleculares de DepMap y encontró a partir de
la proteómica (específicamente, datos de la matriz de
proteínas de fase inversa) que la IA puede predecir la
interacción y dependencia celular a diferentes vías de
señalización potencialmente modulables (69).
Diseño de medicamentos
La IA también se ha aplicado para diseñar estructuras
de fármacos
in silico
con las propiedades fisicoquímicas deseadas y las especificidades de
los objetivos celulares. Las técnicas tradicionales de IA se han
centrado
en la clasificación binaria y tienen dificultades para
ejecutar y modelar objetivos complicados, como el diseño de nuevas
moléculas
in silico. El aprendizaje por
refuerzo (
reinforcement learning),
un subconjunto creciente de la IA suele ser ideal para resolver
problemas
que presentan objetivos complejos, permitiendo la retroalimentación
interactiva (70). Olivecrona y colaboradores demostraron cómo su
enfoque de red neuronal
recurrente utilizando el aprendizaje por refuerzo fue
capaz de generar análogos del Celecoxib y compuestos sin el azufre
(70). Tú y colaboradores introdujo un
modelo de DNN con gráficos para generar moléculas
novedosas con alta precisión y sin el requerimiento
de conversión computacional a representaciones 2D.
Además, las Redes Generativas Adversarias (GAN),
una combinación del generador y el discriminador,
también se han aplicado en el proceso de generación
de nuevas moléculas (71,72).
El MolGAN, un método para generar moléculas con
propiedades específicas, que utiliza tanto GAN como
arquitectura de aprendizaje por refuerzo, logró un
alto rendimiento para varias propiedades, incluidas la
probabilidad, sintetizabilidad y solubilidad del fármaco (62%, 95% y 89%, respectivamente) (72). Si bien
los modelos basados en redes neuronales dominan la
generación de moléculas, los modelos no basados en
redes neuronales han tenido éxito para predecir las
propiedades de los fármacos (73). Gayvert y colaboradores reportaron un modelo que utilizó distintos
tipos de datos preclínicos para predecir la toxicidad
de los fármacos oncológicos y sus eventos adversos
(74). En la misma línea, Shen y colaboradores entrenaron un modelo de máquina de vectores de soporte
para predecir varias propiedades ADME (absorción,
distribución, metabolismo y excreción) de un fármaco
y validó su enfoque al predecir con precisión tanto la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica como la
absorción intestinal humana (74).
Pronóstico y respuesta al tratamiento
La capacidad de identificar prospectivamente a los
pacientes que mejor se adaptan a una terapia determinada puede ayudar a
reducir los riesgos, a mejorar
los desenlaces clínicos, y también ayudar a minimizar
los altos costos. El uso de la IA en esta área ha sido
limitado debido a la disponibilidad de datos insuficientes, pero ahora
se está expandiendo gradualmente. Liu
y colaboradores informaron sobre el uso de un clasificador basado en
regresión logística entrenado para detectar perfiles genómicos y
transcriptómicos en pacientes sin tratamiento previo y adherirlos a
múltiples
características clínicas para predecir la resistencia a
los inhibidores de PD-1 en pacientes con melanoma
avanzado. Globalmente, el rendimiento del modelo
osciló entre 0,73 y 0,83 (75). En adición, Litchfield y
colaboradores compilaron la mayor cohorte de perfiles
genómicos y transcriptómicos pareados para definir la
utilidad de la inmunoterapia. Ellos usaron este conjunto de datos para
entrenar y probar un clasificador
específico de cáncer basado en XGBoost, elemento
que alcanzó una capacidad de predicción entre 0,66
y 0,86 (76). Por otra parte, Johannet y colaboradores
informaron el uso de una plataforma de IA más avanzada usando CNN
entrenado sobre patologías y sumado a caracteres clínicos para predecir
la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma con una
precisión cercana a 0,80 (77).
Figura 5. La integración de los conjuntos de datos de múltiples fuentes diversas, que van desde la secuenciación
hasta la estructura y la detección de conjuntos de datos, puede aumentar el espacio de características relevantes
para los modelos de IA que permiten el descubrimiento de nuevas moléculas de un extremo a otro (ADMET:
absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad).
Además de la utilidad de la IA para predecir la respuesta a la inmunoterapia, también se han informado
modelos capaces de predecir la respuesta de los pacientes a la terapia blanco dirigida a partir de datos ómicos
con o sin imágenes integradas. Sun y colaboradores
aplicaron un modelo DNN a características extraídas
de la expresión génica como la alteración en el número
de copias más rasgos clínicos en pacientes con cáncer
de seno (de METABRIC y TCGA) para predecir el
pronóstico después del tratamiento neo y adyuvante
obteniendo un rendimiento de 0,80 (78). Otros enfoques similares basados en DNN han sido capaces de
predecir la supervivencia en pacientes con tumores
cerebrales, hepatocarcinoma, carcinoma colorrectal y
leucemias (79-83).
Sistemas inteligentes como apoyo de
la decisión clínica
En los últimos años, el desarrollo de máquinas inteligentes que
permitan mejorar la precisión en la toma
de decisiones en medicina se ha convertido en la obsesión de diferentes
empresas dedicadas a la inteligencia
artificial, estos desarrollos han sido analizados en diferentes
escenarios incluyendo las decisiones clínicas
(84). IBM Watson for Oncology fue desarrollado y
entrenado en conjunto con el Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(por sus siglas en ingles, WFO y
MSKCC), es una herramienta de apoyo a la toma de
decisiones clínicas, que aprovecha el poder de la tecnología cognitiva
para ayudar a los médicos a elegir
terapias para pacientes con cáncer, siendo esta la meta
principal de WFO (85). El sistema fue entrenado por
oncólogos del MSKCC para aprender datos clave asociados con el cáncer,
incluidos los resultados de análisis de sangre, informes de patología e
imágenes que
detallan el tipo, tamaño y ubicación del tumor. Además, la presencia de
mutaciones a partir de las cuales
revisa diversas bases de datos y gran cantidad de literatura médica,
priorizando el tratamiento basado en la
mejor evidencia para cada paciente específico. Ahora,
diversos estudios muestran que WFO ha logrado un
alto grado de concordancia con las recomendaciones
médicas. A la fecha, el sistema de WFO ha sido capacitado para
respaldar las decisiones de tratamiento en
diversas neoplasias sólidas incluyendo los cánceres de
pulmón, seno, colorrectal, vejiga, cuello uterino, endometrio, esófago,
gástrico, ovario, próstata, tiroides, y
además algunos tipos de linfomas.
Mediante el uso de un software de procesamiento de
lenguaje natural para comprender algoritmos probabilísticos, el WFO
puede leer y comprender millones
de páginas de texto para concentrarse en la información relevante para
las consultas de los médicos y generar múltiples posibilidades para su
uso en la toma
de decisiones terapéuticas. Inicialmente capacitado en
cánceres de pulmón, seno y colorrectal, los primeros
estudios demostraron que el WFO tenía más del 90%
de correlación con las recomendaciones de tratamiento del MSKCC para
pacientes con cáncer de seno en
estado I a III, y coincidía con las recomendaciones el
50% de las veces para cáncer de pulmón (86-88).
Desde su introducción en la práctica clínica alrededor
de 2015, múltiples trabajos se han realizado para verificar su
beneficio en diferentes entornos hospitalarios
de los Estados Unidos y en países de Asia. Aunque
WFO todavía se encuentra en la fase de prueba en la
mayoría de los centros oncológicos, se está utilizando regularmente en
el entorno clínico de hospitales en
Tailandia, India, Corea, y Eslovaquia, y se está adoptado
progresivamente en los sistemas hospitalarios de
China (88). Somashekhar y colaboradores presentaron
sus resultados de 1.000 pacientes que fueron analizados por el sistema
y confirmados por una Junta Multidisciplinaria de Tumores. El estudio
encontró una
concordancia para el tratamiento del 92% (todos los
cánceres combinados), y del 93%, 92%, 89% y 81%, para el cáncer de
recto, seno, pulmón y de colon, respectivamente. La Junta cambió su
decisión en 136 casos (13,6%), teniendo como razones principales la
recomendación de tratamientos recientes no disponibles
(55%), la utilización de una alternativa personalizada
(30%), y el uso de conocimiento basado en la conjunción de datos
genómicos y fenotípicos en el 15% (90).
En adición, Jie y colaboradores presentaron un metaanálisis para
evaluar sistemáticamente la coherencia de
los esquemas de tratamiento propuestos por el sistema
WFO y las Juntas de Tumores. El estudio integrativo
incluyó 9 experimentos y 2.463 pacientes, considerando una concordancia
global del 81,5%. Entre ellos, el
cáncer de seno tuvo el mayor rendimiento (especialmente para los
estados I a III) siendo opuesto el resultado para el cáncer de pulmón
(91). Esta y otras herramientas de apoyo en la toma de decisiones
mantienen
la promesa de valor de la mejor atención en cáncer.
Referencias
1.
Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Global Cancer Incidence and
Mortality Rates and Trends--An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 2016 Jan;25(1):16-27. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578. Epub
2015 Dec 14.
2. Tufail AB, Ma YK, Kaabar MKA, Martínez F, Junejo AR, Ullah I, Khan
R. Deep Learning in Cancer Diagnosis and Prognosis Prediction: A
Minireview on Challenges, Recent Trends, and Future Directions. Comput
Math Methods Med. 2021 Oct 31;2021:9025470. doi: 10.1155/2021/9025470.
3. LeCun Y, Bengio Y, Hinton G. Deep learning. Nature. 2015 May 28;521(7553):436-44. doi: 10.1038/nature14539.
4. Pellegrino E, Jacques C, Beaufils N, Nanni I, Carlioz A, Metellus P,
Ouafik L. Machine learning random forest for predicting oncosomatic
variant NGS analysis. Sci Rep. 2021 Nov 8;11(1):21820. doi:
10.1038/s41598-021-01253-y.
5. Ding L, Bailey MH, Porta-Pardo E, Thorsson V, Colaprico A, et al.;
Cancer Genome Atlas Research Network. Perspective on Oncogenic
Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics. Cell. 2018
Apr 5;173(2):305-320.e10. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.033.
6. Li F, Wu T, Xu Y, Dong Q, Xiao J, Xu Y, et al. A comprehensive
overview of oncogenic pathways in human cancer. Brief Bioinform. 2020
May 21;21(3):957-969. doi: 10.1093/bib/bbz046.
7. Madhukar NS, Khade PK, Huang L, Gayvert K, Galletti G, Stogniew M,
et al. A Bayesian machine learning approach for drug target
identification using diverse data types. Nat Commun. 2019 Nov
19;10(1):5221. doi: 10.1038/s41467-019-12928-6.
8. Madhukar NS, Khade PK, Huang L, Gayvert K, Galletti G, Stogniew M,
et al. A Bayesian machine learning approach for drug target
identification using diverse data types. Nat Commun. 2019 Nov
19;10(1):5221. doi: 10.1038/s41467-019-12928-6.
9. Cheerla A, Gevaert O. Deep learning with multimodal representation
for pancancer prognosis prediction. Bioinformatics. 2019 Jul
15;35(14):i446-i454. doi: 10.1093/ bioinformatics/btz342.
10. Bhinder B, Gilvary C, Madhukar NS, Elemento O. Artificial
Intelligence in Cancer Research and Precision Medicine. Cancer Discov.
2021 Apr;11(4):900-915. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0090.
11. Khosravi P, Kazemi E, Imielinski M, Elemento O, Hajirasouliha I.
Deep Convolutional Neural Networks Enable Discrimination of
Heterogeneous Digital Pathology Images. EBioMedicine. 2018
Jan;27:317-328. doi:
10.1016/j.ebiom.2017.12.026. Epub 2017 Dec 28.
12. Munir K, Elahi H, Ayub A, Frezza F, Rizzi A. Cancer Diagnosis Using
Deep Learning: A Bibliographic Review. Cancers (Basel). 2019 Aug
23;11(9):1235. doi: 10.3390/ cancers11091235.
13. Patil PD, Hobbs B, Pennell NA. The promise and challenges of deep
learning models for automated histopathologic classification and
mutation prediction in lung cancer. J Thorac Dis. 2019
Feb;11(2):369-372. doi: 10.21037/jtd.2018.12.55.
14. Coudray N, Ocampo PS, Sakellaropoulos T, Narula N, Snuderl M, Fenyö
D, et al. Classification and mutation prediction from non-small cell
lung cancer histopathology images using deep learning. Nat Med. 2018
Oct;24(10):1559-1567. doi: 10.1038/s41591-018-0177- 5. Epub 2018 Sep 17.
15. Esteva A, Kuprel B, Novoa RA, Ko J, Swetter SM, Blau HM, Thrun S.
Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural
networks. Nature. 2017 Feb 2;542(7639):115-118. doi:
10.1038/nature21056. Epub 2017 Jan 25. Erratum in: Nature. 2017 Jun
28;546(7660):686.
16. Anthimopoulos M, Christodoulidis S, Ebner L, Christe A, Mougiakakou
S. Lung Pattern Classification for Interstitial Lung Diseases Using a
Deep Convolutional Neural Network. IEEE Trans Med Imaging. 2016
May;35(5):1207-1216. doi: 10.1109/TMI.2016.2535865. Epub 2016 Feb 29.
17. Jiang Y, Liang X, Wang W, Chen C, Yuan Q, Zhang X, et al.
Noninvasive Prediction of Occult Peritoneal Metastasis in Gastric
Cancer Using Deep Learning. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2032269.
doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.32269.
18. Wang X, Yang W, Weinreb J, Han J, Li Q, Kong X, et al. Searching
for prostate cancer by fully automated magnetic resonance imaging
classification: deep learning versus non-deep learning. Sci Rep. 2017
Nov 13;7(1):15415. doi: 10.1038/s41598-017-15720-y.
19. McKinney SM, Sieniek M, Godbole V, Godwin J, Antropova N, Ashrafian
H, et al. International evaluation of an AI system for breast cancer
screening. Nature. 2020 Jan;577(7788):89-94. doi:
10.1038/s41586-019- 1799-6. Epub 2020 Jan 1. Erratum in: Nature. 2020
Oct;586(7829):E19.
20. Freeman K, Dinnes J, Chuchu N, Takwoingi Y, Bayliss SE, Matin RN,
et al. Algorithm based smartphone apps to assess risk of skin cancer in
adults: systematic review of diagnostic accuracy studies. BMJ. 2020 Feb
10;368:m127. doi: 10.1136/bmj.m127. Erratum in: BMJ. 2020 Feb
25;368:m645.
21. Dasgupta S, Vaughan AS, Kramer MR, Sanchez TH, Sullivan PS. Use of
a Google Map Tool Embedded in an Internet Survey Instrument: Is it a
Valid and Reliable Alternative to Geocoded Address Data? JMIR Res
Protoc. 2014 Apr 10;3(2):e24. doi: 10.2196/resprot.2946.
22. Nagpal K, Foote D, Liu Y, Chen PC, Wulczyn E, Tan F, et al.
Development and validation of a deep learning algorithm for improving
Gleason scoring of prostate cancer. NPJ Digit Med. 2019 Jun 7;2:48.
doi: 10.1038/ s41746-019-0112-2. Erratum in: NPJ Digit Med. 2019 Nov
19;2:113.
23. Zhou Q, Zhou Z, Chen C, Fan G, Chen G, Heng H, et al. Grading of
hepatocellular carcinoma using 3D SEDenseNet in dynamic enhanced MR
images. Comput Biol Med. 2019 Apr;107:47-57. doi:
10.1016/j.compbiomed.2019.01.026. Epub 2019 Feb 4.
24. Gong XQ, Tao YY, Wu YK, Liu N, Yu X, Wang R, et al. Progress of MRI
Radiomics in Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol. 2021 Sep
20;11:698373. doi: 10.3389/ fonc.2021.698373.
25. Grewal JK, Tessier-Cloutier B, Jones M, Gakkhar S, Ma Y, Moore R,
et al. Application of a Neural Network Whole Transcriptome-Based
Pan-Cancer Method for Diagnosis of Primary and Metastatic Cancers. JAMA
Netw Open. 2019 Apr 5;2(4):e192597. doi:
10.1001/jamanetworkopen.2019.2597.
26. Penson A, Camacho N, Zheng Y, Varghese AM, AlAhmadie H, Razavi P,
et al. Development of GenomeDerived Tumor Type Prediction to Inform
Clinical Cancer Care. JAMA Oncol. 2020 Jan 1;6(1):84-91. doi: 10.1001/
jamaoncol.2019.3985.
27. Capper D, Jones DTW, Sill M, Hovestadt V, Schrimpf D, Sturm D, et
al. DNA methylation-based classification of central nervous system
tumours. Nature. 2018 Mar 22;555(7697):469-474. doi:
10.1038/nature26000. Epub 2018 Mar 14.
28. Sun Y, Zhu S, Ma K, Liu W, Yue Y, Hu G, et al. Identification of 12
cancer types through genome deep learning. Sci Rep. 2019 Nov
21;9(1):17256. doi: 10.1038/s41598- 019-53989-3.
29. Chabon JJ, Hamilton EG, Kurtz DM, Esfahani MS, Moding EJ, Stehr H,
et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer
detection. Nature. 2020 Apr;580(7802):245-251. doi: 10.1038/s41586-020-
2140-0. Epub 2020 Mar 25.
30. Mouliere F, Chandrananda D, Piskorz AM, Moore EK, Morris J, Ahlborn
LB, et al. Enhanced detection of circulating tumor DNA by fragment size
analysis. Sci Transl Med. 2018 Nov 7;10(466):eaat4921. doi:
10.1126/scitranslmed.aat4921.
31. Cohen JD, Li L, Wang Y, Thoburn C, Afsari B, Danilova L, et al.
Detection and localization of surgically resectable cancers with a
multi-analyte blood test. Science. 2018 Feb 23;359(6378):926-930. doi:
10.1126/science. aar3247. Epub 2018 Jan 18.
32. Poplin R, Chang PC, Alexander D, Schwartz S, Colthurst T, Ku A, et
al. A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural
networks. Nat Biotechnol. 2018 Nov;36(10):983-987. doi:
10.1038/nbt.4235. Epub 2018 Sep 24.
33. Park H, Chun SM, Shim J, Oh JH, Cho EJ, Hwang HS, et al. Detection
of chromosome structural variation by targeted next-generation
sequencing and a deep learning application. Sci Rep. 2019 Mar
6;9(1):3644. doi: 10.1038/s41598-019-40364-5.
34. Yin G, Wang Z, Song Y, Li X, Chen Y, Zhu L, et al. Prediction of
EGFR Mutation Status Based on 18F-FDG PET/ CT Imaging Using Deep
Learning-Based Model in Lung Adenocarcinoma. Front Oncol. 2021 Jul
22;11:709137. doi: 10.3389/fonc.2021.709137. Erratum in: Front Oncol.
2021 Sep 07;11:747316.
35. Mu W, Jiang L, Zhang J, Shi Y, Gray JE, Tunali I, et al.
Non-invasive decision support for NSCLC treatment using PET/CT
radiomics. Nat Commun. 2020 Oct 16;11(1):5228. doi:
10.1038/s41467-020-19116-x.
36. Shboul ZA, Chen J, M Iftekharuddin K. Prediction of Molecular
Mutations in Diffuse Low-Grade Gliomas using MR Imaging Features. Sci
Rep. 2020 Feb 28;10(1):3711. doi: 10.1038/s41598-020-60550-0.
37. Kha QH, Le VH, Hung TNK, Le NQK. Development and Validation of an
Efficient MRI Radiomics Signature for Improving the Predictive
Performance of 1p/19q Co-Deletion in Lower-Grade Gliomas. Cancers
(Basel). 2021 Oct 27;13(21):5398. doi: 10.3390/cancers13215398.
38. Han Y, Xie Z, Zang Y, Zhang S, Gu D, Zhou M, et al. Non-invasive
genotype prediction of chromosome 1p/19q co-deletion by development and
validation of an MRI-based radiomics signature in lower-grade gliomas.
J Neurooncol. 2018 Nov;140(2):297-306. doi: 10.1007/s11060-018-2953-y.
Epub 2018 Aug 10.
39. Zhou H, Chang K, Bai HX, Xiao B, Su C, Bi WL, et al. Machine
learning reveals multimodal MRI patterns predictive of isocitrate
dehydrogenase and 1p/19q status in diffuse low- and high-grade gliomas.
J Neurooncol. 2019 Apr;142(2):299-307. doi: 10.1007/s11060-019-03096-0.
Epub 2019 Jan 19.
40. Zhang B, Chang K, Ramkissoon S, Tanguturi S, Bi WL, Reardon DA, et
al. Multimodal MRI features predict isocitrate dehydrogenase genotype
in high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):109-117. doi:
10.1093/neuonc/now121. Epub 2016 Jun 26.
41. Kim M, Jung SY, Park JE, Jo Y, Park SY, Nam SJ, et al. Diffusion-
and perfusion-weighted MRI radiomics model may predict isocitrate
dehydrogenase (IDH) mutation and tumor aggressiveness in diffuse lower
grade glioma. Eur Radiol. 2020 Apr;30(4):2142-2151. doi:
10.1007/s00330-019-06548-3. Epub 2019 Dec 11.
42. Tan Y, Zhang ST, Wei JW, Dong D, Wang XC, Yang GQ, et al. A
radiomics nomogram may improve the prediction of IDH genotype for
astrocytoma before surgery. Eur Radiol. 2019 Jul;29(7):3325-3337. doi:
10.1007/s00330- 019-06056-4. Epub 2019 Apr 10.
43. Chen M, Zhang B, Topatana W, Cao J, Zhu H, Juengpanich S, et al.
Classification and mutation prediction based on histopathology H&E
images in liver cancer using deep learning. NPJ Precis Oncol. 2020 Jun
8;4:14. doi: 10.1038/s41698-020-0120-3.
44. Lu L, Daigle BJ Jr. Prognostic analysis of histopathological images
using pre-trained convolutional neural networks: application to
hepatocellular carcinoma. PeerJ. 2020 Mar 12;8:e8668. doi:
10.7717/peerj.8668.
45. Sidaway P. MSI-H: a truly agnostic biomarker? Nat Rev Clin Oncol. 2020 Feb;17(2):68. doi: 10.1038/s41571-019-0310-5.
46. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A,
Delord JP, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With
Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient
Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020
Jan 1;38(1):1-10. doi: 10.1200/JCO.19.02105. Epub 2019 Nov 4.
47. Kather JN, Pearson AT, Halama N, Jäger D, Krause J, Loosen SH, et
al. Deep learning can predict microsatellite instability directly from
histology in gastrointestinal cancer. Nat Med. 2019
Jul;25(7):1054-1056. doi: 10.1038/s41591-019-0462-y. Epub 2019 Jun 3.
48. Yamashita R, Long J, Longacre T, Peng L, Berry G, Martin B, et al.
Deep learning model for the prediction of microsatellite instability in
colorectal cancer: a diagnostic study. Lancet Oncol. 2021
Jan;22(1):132-141. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30535-0.
49. Chan TA, Yarchoan M, Jaffee E, Swanton C, Quezada SA, Stenzinger A,
et al. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy
biomarker: utility for the oncology clinic. Ann Oncol. 2019 Jan
1;30(1):44-56. doi: 10.1093/annonc/mdy495.
50. Jain MS, Massoud TF. Predicting tumour mutational burden from
histopathological images using multiscale deep learning. Nat Mach
Intell. 2020;2:356-62.
51. Wang L, Jiao Y, Qiao Y, Zeng N, Yu R. A novel approach combined
transfer learning and deep learning to predict TMB from histology
image. Pattern Recognit. Lett 2020;135:244–48.
52. He B, Dong D, She Y, Zhou C, Fang M, Zhu Y, et al. Predicting
response to immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer using
tumor mutational burden radiomic biomarker. J Immunother Cancer. 2020
Jul;8(2):e000550. doi: 10.1136/jitc-2020-000550.
53. Xu Z, Verma A, Naveed U, Bakhoum S, Khosravi P, Elemento O. Using
Histopathology Images to Predict Chromosomal Instability in Breast
Cancer: A Deep Learning Approach. medRxiv 2020.09.23.20200139.
10.1101/2020.09.23.20200139.
54. Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, Boccia RV, Raby S, Quinn R, et
al. Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin
and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown
primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research
institute. J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):217-23. doi:
10.1200/JCO.2012.43.3755. Epub 2012 Oct 1.
55. Greco FA. Molecular diagnosis of the tissue of origin in cancer of
unknown primary site: useful in patient management. Curr Treat Options
Oncol. 2013 Dec;14(4):634- 42. doi: 10.1007/s11864-013-0257-1.
56. Jiao W, Atwal G, Polak P, Karlic R, Cuppen E; PCAWG Tumor Subtypes
and Clinical Translation Working Group; PCAWG Consortium. A deep
learning system accurately classifies primary and metastatic cancers
using passenger mutation patterns. Nat Commun. 2020 Feb 5;11(1):728.
doi: 10.1038/s41467-019-13825-8.
57. Zhou J, Theesfeld CL, Yao K, Chen KM, Wong AK, Troyanskaya OG. Deep
learning sequence-based ab initio prediction of variant effects on
expression and disease risk. Nat Genet. 2018 Aug;50(8):1171-1179. doi:
10.1038/s41588-018-0160-6. Epub 2018 Jul 16.
58. Hoffman GE, Bendl J, Girdhar K, Schadt EE, Roussos P. Functional
interpretation of genetic variants using deep learning predicts impact
on chromatin accessibility and histone modification. Nucleic Acids Res.
2019 Nov 18;47(20):10597-10611. doi: 10.1093/nar/gkz808.
59. Haider S, Tyekucheva S, Prandi D, Fox NS, Ahn J, Xu AW, et al.;
Cancer Genome Atlas Research Network. Systematic Assessment of Tumor
Purity and Its Clinical Implications. JCO Precis Oncol. 2020 Sep
4;4:PO.20.00016. doi: 10.1200/PO.20.00016.
60. Akbar S, Peikari M, Salama S, Panah AY, Nofech-Mozes S, Martel AL.
Automated and Manual Quantification of Tumour Cellularity in Digital
Slides for Tumour Burden Assessment. Sci Rep. 2019 Oct 1;9(1):14099.
doi: 10.1038/s41598-019-50568-4.
61. Bhinder B, Elemento O. Computational methods in tumor immunology.
Methods Enzymol. 2020;636:209-259. doi: 10.1016/bs.mie.2020.01.001.
Epub 2020 Jan 25.
62. Saltz J, Gupta R, Hou L, Kurc T, Singh P, Nguyen V, et al. Spatial
Organization and Molecular Correlation of Tumor-Infiltrating
Lymphocytes Using Deep Learning on Pathology Images. Cell Rep. 2018 Apr
3;23(1):181-193. e7. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.086.
63. Fassler DJ, Abousamra S, Gupta R, Chen C, Zhao M, Paredes D, et al.
Deep learning-based image analysis methods for brightfield-acquired
multiplex immunohistochemistry images. Diagn Pathol. 2020 Jul
28;15(1):100. doi: 10.1186/s13000-020-01003-0. Erratum in: Diagn
Pathol. 2020 Sep 24;15(1):116.
64. Tong Z, Zhou Y, Wang J. Identifying potential drug targets in
hepatocellular carcinoma based on network analysis and one-class
support vector machine. Sci Rep. 2019 Jul 18;9(1):10442. doi:
10.1038/s41598-019-46540-x.
65. López-Cortés A, Paz-Y-Miño C, Cabrera-Andrade A, Barigye SJ,
Munteanu CR, González-Díaz H, et al. Gene prioritization, communality
analysis, networking and metabolic integrated pathway to better
understand breast cancer pathogenesis. Sci Rep. 2018 Nov 12;8(1):16679.
doi: 10.1038/s41598-018-35149-1.
66. Tamborero D, Rubio-Perez C, Deu-Pons J, Schroeder MP, Vivancos A,
Rovira A, et al. Cancer Genome Interpreter annotates the biological and
clinical relevance of tumor alterations. Genome Med. 2018 Mar
28;10(1):25. doi: 10.1186/s13073-018-0531-8.
67. Tsherniak A, Vazquez F, Montgomery PG, Weir BA, Kryukov G, Cowley
GS, et al. Defining a Cancer Dependency Map. Cell. 2017 Jul
27;170(3):564-576.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.010.
68. Gilvary C, Madhukar NS, Gayvert K, Foronda M, Perez A, Leslie CS,
et al. A machine learning approach predicts essential genes and
pharmacological targets in cancer. bioRxiv 692277; doi: 10.1101/692277
69. Chen MM, Li J, Mills GB, Liang H. Predicting Cancer Cell Line
Dependencies From the Protein Expression Data of Reverse-Phase Protein
Arrays. JCO Clin Cancer Inform. 2020 Apr;4:357-366. doi:
10.1200/CCI.19.00144.
70. Olivecrona M, Blaschke T, Engkvist O, Chen H. Molecular de-novo
design through deep reinforcement learning. J Cheminform. 2017 Sep
4;9(1):48. doi: 10.1186/s13321-017-0235-x.
71. You J, Liu B, Ying R, Pande V, Leskovec J. Graph Convolutional
Policy Network for Goal-Directed Molecular Graph Generation.
arXiv:1806.02473v3.
72. Maziarka Ł, Pocha A, Kaczmarczyk J, Rataj K, Danel T, Warchoł M.
Mol-CycleGAN: a generative model for molecular optimization. J
Cheminform. 2020 Jan 8;12(1):2. doi: 10.1186/s13321-019-0404-1.
73. Gayvert KM, Madhukar NS, Elemento O. A Data-Driven Approach to
Predicting Successes and Failures of Clinical Trials. Cell Chem Biol.
2016 Oct 20;23(10):1294-1301. doi: 10.1016/j.chembiol.2016.07.023. Epub
2016 Sep 15.
74. Shen J, Cheng F, Xu Y, Li W, Tang Y. Estimation of ADME properties
with substructure pattern recognition. J Chem Inf Model. 2010 Jun
28;50(6):1034-41. doi: 10.1021/ci100104j.
75. Liu D, Schilling B, Liu D, Sucker A, Livingstone E, JerbyArnon L,
et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes
to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019
Dec;25(12):1916- 1927. doi: 10.1038/s41591-019-0654-5. Epub 2019 Dec 2.
Erratum in: Nat Med. 2020 Jul;26(7):1147.
76. Litchfield K, Reading JL, Puttick C, Thakkar K, Abbosh C, Bentham
R, et al. Meta-analysis of tumor- and T cell-intrinsic mechanisms of
sensitization to checkpoint inhibition. Cell. 2021 Feb
4;184(3):596-614.e14. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.002. Epub 2021 Jan 27.
77. Johannet P, Coudray N, Donnelly DM, Jour G, IllaBochaca I, Xia Y,
et al. Using Machine Learning Algorithms to Predict Immunotherapy
Response in Patients with Advanced Melanoma. Clin Cancer Res. 2021 Jan
1;27(1):131-140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20- 2415. Epub 2020 Nov 18.
78. Sun D, Wang M, Li A. A multimodal deep neural network for human
breast cancer prognosis prediction by integrating multi-dimensional
data. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform. 2018 Feb 15. doi: 10.1109/
TCBB.2018.2806438. Epub ahead of print.
79. Chaudhary K, Poirion OB, Lu L, Garmire LX. Deep Learning-Based
Multi-Omics Integration Robustly Predicts Survival in Liver Cancer.
Clin Cancer Res. 2018 Mar 15;24(6):1248-1259. doi:
10.1158/1078-0432.CCR-17- 0853. Epub 2017 Oct 5.
80. Korfiatis P, Kline TL, Lachance DH, Parney IF, Buckner JC, Erickson
BJ. Residual Deep Convolutional Neural Network Predicts MGMT
Methylation Status. J Digit Imaging. 2017 Oct;30(5):622-628. doi:
10.1007/s10278-017-0009-z.
81. Mobadersany P, Yousefi S, Amgad M, Gutman DA, Barnholtz-Sloan JS,
Velázquez Vega JE, et al. Predicting cancer outcomes from histology and
genomics using convolutional networks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018
Mar 27;115(13):E2970-E2979. doi: 10.1073/pnas.1717139115. Epub 2018 Mar
12.
82. Bychkov D, Linder N, Turkki R, Nordling S, Kovanen PE, Verrill C,
et al. Deep learning based tissue analysis predicts outcome in
colorectal cancer. Sci Rep. 2018 Feb 21;8(1):3395. doi:
10.1038/s41598-018-21758-3.
83. Skrede OJ, De Raedt S, Kleppe A, Hveem TS, Liestøl K, Maddison J,
et al. Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome: a
discovery and validation study. Lancet. 2020 Feb 1;395(10221):350-360.
doi: 10.1016/S0140-6736(19)32998-8.
84. Bates DW, Auerbach A, Schulam P, Wright A, Saria S. Reporting and
Implementing Interventions Involving Machine Learning and Artificial
Intelligence. Ann Intern Med. 2020 Jun 2;172(11 Suppl):S137-S144. doi:
10.7326/M19-0872.
85. Cavallo J. How Watson for Oncology is advancing personalized patient care. http://www.ascopost.com/issues/june-25-2017/how-watson-for-oncology-is-advancing-personalized-patient-care/
86. Zhou N, Zhang CT, Lv HY, Hao CX, Li TJ, Zhu JJ, et al. Concordance
Study Between IBM Watson for Oncology and Clinical Practice for
Patients with Cancer in China. Oncologist. 2019 Jun;24(6):812-819. doi:
10.1634/theoncologist.2018-0255. Epub 2018 Sep 4.
87. Seidman AD, Pilewskie ML, Robson ME, et al. Integration of
multi-modality treatment planning for early stage breast cancer into
Watson for Oncology, a decision support system: Seeing the forest and
the trees. 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract e12042. Presented May 29,
2015.
88. Kris MG, Gucalp A, Epstein AS, et al. Assessing the performance of
Watson for oncology, a decision support system, using actual
contemporary clinical cases. 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 8023.
Presented May 29, 2015.
89. Cavallo J. Confronting the Criticisms Facing Watson for Oncology https://ascopost.com/issues/september-10-2019/
90. Somashekhar SP, Sepúlveda MJ, Shortliffe, et al. A prospective
blinded study of 1,000 cases analyzing the role of artificial
intelligence: Watson for Oncology and change in decision-making of a
multidisciplinary tumor board from a tertiary care cancer center. 2019
ASCO Annual Meeting. Abstract 6533. Presented June 1, 2019.
91. Jie Z, Zhiying Z, Li L. A meta-analysis of Watson for Oncology in
clinical application. Sci Rep. 2021 Mar 11;11(1):5792. doi:
10.1038/s41598-021-84973-5. PMID: 33707577.
Recibido: 12 de Noviembre, 2021
Aceptado: 22 de Noviembre, 2021
Correspondencia:
Andrés F. Cardona
acardona@fctic.org