LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL EN ONCOLOGÍA:
CONTEXTO ACTUAL Y UNA VISIÓN HACIA LA PRÓXIMA DÉCADA
..................
Arturo Loaiza-Bonilla ¹
Resumen
La inteligencia artificial (IA) ha contribuido sustancialmente a la
resolución de una variedad de problemas biomédicos, incluido diversos
eventos relacionados con el cáncer. El aprendizaje profundo
(deep learning), un subcampo de la IA que es altamente flexible y
admite la extracción automática de
características, y se aplica cada vez más en diversas áreas de la
investigación del cáncer tanto básica
como clínica. En esta revisión, se describen numerosos ejemplos
recientes sobre la aplicación de la
IA en oncología, incluidos casos en los que el aprendizaje profundo ha
resuelto de manera eficiente
conflictos no resueltos. También se abordan los obstáculos que deben
superarse antes de que dicha
aplicación pueda generalizarse. De igual forma, se destacan los
recursos y conjuntos de datos que
pueden ayudar a aprovechar el poder de la IA dirigida a la
investigación. El desarrollo de enfoques y
aplicaciones innovadores de la IA generará conocimientos importantes en
oncología que permitirán
modificar ampliamente la práctica clínica.
Palabras clave: Inteligencia artificial, aprendizaje profundo, aprendizaje automático, oncología, medicina personalizada.
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¹
MD, MSEd, FACP. Oncólogo médico. Coordinador del Programa Nacional
Neoplasias Gastrointestinales y Director Médico de Investigación
Clínica en Cáncer. Treatment Centers of America, Comprehensive Care and
Research Center, Atlanta y cofundador de Massive Bio, Nueva York.
ARTIFICIAL INTELLIGENCE IN ONCOLOGY:
CURRENT CONTEXT AND A VISION FOR THE NEXT DECADE
Abstract
Artificial intelligence (AI) has contributed substantially to the resolution of various biomedical
problems, including various cancer-related events. Deep learning, a highly flexible subfield of
AI that supports automatic feature extraction, is increasingly being applied in various areas of
both basic and clinical cancer research. This review describes numerous recent examples of
the application of AI in oncology, including cases where deep learning has efficiently resolved
unresolved conflicts. Obstacles that must be overcome before such an application can be
generalized are also addressed. Likewise, it highlights resources and data sets that can help
harness the power of research-driven AI. The development of innovative approaches and
applications of AI will generate essential insights in oncology that will allow comprehensive
modification of clinical practice.
Keywords: Artificial intelligence, deep learning, machine learning, oncology, personalized
medicine.
El campo de la oncología hoy en día ha experimentado dos de las mayores
evoluciones tecnológicas: la
“ómica” molecular (genómica, proteómica, epigenómica) y el “big data”,
que analiza grandes bases de datos combinando biomarcadores y
tendencias poblacionales para generar conocimiento en tiempo real. Hace
un par de décadas el cáncer se diagnosticaba mediante
una combinación de imágenes de rayos X y pruebas de
histopatología. En contraste, las pruebas moleculares
ahora pueden informar sobre los cambios en cientos
de genes y proteínas para diagnosticar y determinar el
pronóstico y tratamiento del cáncer en un individuo.
El tratamiento del cáncer ha evolucionado de manera
similar, donde agentes citotóxicos se han reemplazado
o modificado para dar lugar a planes de tratamiento
y terapias agnósticas de histología o tumor de origen
y, a menudo, dirigidos a biomarcadores presentes en
el tumor, las vías de señalización involucradas en el
crecimiento del cáncer, o modulando el sistema inmunológico del
paciente para atacar la enfermedad (por
ejemplo, los inhibidores ‘checkpoint’).
De hecho, estos avances están extendiendo la supervivencia y mejorando
la calidad de vida de cientos
de miles de pacientes. Sin embargo, los profesionales
de salud enfrentan nuevos desafíos asociados con la
implementación de la medicina de precisión, particularmente porque el
crecimiento del conocimiento
médico es exponencial y se requiere especialización
constante para brindar atención oncológica altamente
individualizada. Este debate no es único de países altamente
desarrollados. Brindar atención integral y de
vanguardia contra el cáncer a millones de pacientes
sigue siendo un desafío significativo, particularmente
para las poblaciones suburbanas y rurales. Los datos
biomédicos son heterogéneos y difíciles de clasificar
(por ejemplo, alta dimensionalidad, dependencia temporal, paridad,
irregularidad) para aplicaciones de Inteligencia Artificial. (1-3). Aún
no se han desarrollado
enfoques optimizados para estructurar y estandarizar
información dispar específica del paciente (por ejemplo, texto
narrativo en historias clínicas de pacientes
y notas clínicas, exploraciones radiológicas, datos de
laboratorio, información genómica, farmacogenómica
y listas de medicamentos).
Estos desafíos se complican aún más por varias ontologías médicas utilizadas para generalizar los datos (por
ejemplo, SNOMED-CT, UMLS, ICD-9, ICD-10), introduciendo conflictos e inconsistencias (4). Además,
es necesario desarrollar sistemas de apoyo educativos y
de gestión de casos para garantizar que la información
integral y basada en la evidencia generada a partir de la
tecnología de aprendizaje automatizado sea realmente procesable para todos los pacientes. Las soluciones
potenciales radican en el uso efectivo de sistemas electrónicos integrales de información de salud, incluidos
datos del mundo real, para guiar el proceso de toma de
decisiones clínicas.
El término inteligencia artificial (IA) surgió en 1956,
y desde entonces, la IA ha progresado enormemente.
Los primeros avances en IA se centraron en la construcción de redes
neuronales (‘neural networks’), modelados según la capacidad del
cerebro humano de tomar decisiones a partir de los datos dados.
Alrededor
de la década de 1980, estas redes neuronales artificiales progresaron
hasta un punto en el que el “aprendizaje automático” se hizo popular.
El aprendizaje automático (‘machine learning’) se refiere a la
capacidad
de una máquina para revisar datos y encontrar patrones, aprendiendo así
de los datos y luego aplicándolos
a los problemas para tomar decisiones informadas, en
un proceso de optimización continua.
Después vino la tendencia del aprendizaje profundo
(‘deep learning’), que es un subconjunto más sofisticado del
aprendizaje automático, que no requiere
intervención humana para que la máquina progrese,
deduciendo si han hecho buenas predicciones por su
cuenta y continuar el proceso de aprendizaje de estas
deducciones. Las máquinas de IA de hoy en día utilizan una mezcla de
aprendizaje automático y aprendizaje profundo, y estas máquinas se
pueden aplicar a
una amplia gama de disciplinas, entre estas la oncología. Un estudio
reciente realizado por
MIT Technology
Review y
GE Healthcare descubrió que el 79% de los
clínicos creen que las herramientas de IA han ayudado
a optimizar procesos, lo que permite a los profesionales brindar una atención más centrada en el paciente
(
www.technologyreview.com/hub/ai-effect/).
Los beneficios potenciales clave del uso de tecnología
habilitada para IA y respaldar las decisiones clínicas
en oncología incluyen:
- Diagnóstico automatizado de cáncer
- Capacidades de predicción mejoradas,
- Actualizaciones de datos en tiempo real,
- Atención personalizada,
- Mejores resultados, y
- Aumento de la eficiencia, mejora de resultados y
reducción de los costos.
Por lo tanto, la aplicación de la IA y el aprendizaje
automatizado como tecnologías fundamentales y
habilitadoras para ayudar al oncólogo tratante, son
prometedoras para mejorar la atención del cáncer. A
través del desarrollo continuo de sistemas escalables
de aprendizaje profundo, los médicos pueden implementar de manera más libre y eficiente la medicina
basada en resultados.
IA en la detección y el diagnóstico del
cáncer
Los algoritmos basados en IA representan una vía prometedora para mejorar simultáneamente la precisión
de imágenes diagnósticas, así como para ayudar a los
radiólogos, proporcionándoles tiempo para centrarse en la atención al paciente. Un estudio publicado en
Academic Radiology mostró que
un radiólogo promedio
debe interpretar una imagen cada 3-4 segundos para
mantener el ritmo de trabajo diario (5). Los componentes de IA en
radiología y análisis de imágenes impulsarían una mayor eficiencia este
campo, al generar
acceso a una mayor cantidad de datos que sus contrapartes humanas.
Investigadores de todo el mundo
están desarrollando formas de detectar y diagnosticar el cáncer de
mama, pulmonar, cáncer colorrectal,
próstata y los tumores de cabeza y cuello, por nombrar
algunos. Dadas las crecientes tasas de investigación en
este campo, parece que el potencial de la IA en oncología es enorme.
La mamografía ha sido la herramienta de detección
de primera línea para el cáncer de mama durante décadas, con más de 200
millones de mujeres examinadas cada año. A pesar de su uso
generalizado, la
interpretación de las mamografías se ve afectada por
altas tasas de falsos positivos y falsos negativos. Por
ejemplo, en los Estados Unidos, aproximadamente el
10% de los 40 millones de mujeres que se someten a
esta prueba anualmente requieren imágenes diagnósticas adicionales, y
solo el 4,5% de estas mujeres son
finalmente diagnosticadas. Esto significa que más de
medio millón no tendría que someterse a un procedimiento diagnóstico
innecesario.
Google, en conjunto con dos centros de detección
en el Reino Unido (25.856 mujeres) y Estados Unidos (3.097 mujeres) (6)
utilizó un sistema para identificar la presencia de cáncer de mama en
las mamografías de mujeres con diagnóstico de cáncer de
mama probado por biopsia o resultados normales de
imágenes de seguimiento al menos 365 días después.
Estas predicciones se compararon con aquellas de la
práctica clínica, recopiladas por seis radiólogos en un
estudio independiente. Los autores proporcionaron
evidencia de que el sistema de IA superó tanto las
decisiones históricas tomadas por los radiólogos que
inicialmente evaluaron las mamografías, como las
decisiones de seis radiólogos expertos que analizaron
500 casos seleccionados al azar en un estudio controlado. Los hallazgos
revelaron una reducción absoluta
de 5,7% y 1,2% (Estados Unidos y Reino Unido) en
falsos positivos y 9,4% y 2,7% en falsos negativos. A
pesar de ser un estudio preliminar, los hallazgos del
sistema de IA allanan el camino para que los ensayos
clínicos mejoren la precisión y la eficiencia de la detección del
cáncer de mama usando tecnología digital.
En un esfuerzo por mostrar los beneficios del uso
simultáneo de la nueva IA junto con radiólogos, se
evaluó el sistema MammoScreen, una herramienta diseñada para identificar regiones sospechosas de tener
un cáncer de mama en mamografías 2D y evaluar su
probabilidad de malignidad (7). Los criterios de valoración evaluados por los investigadores incluyeron el
área bajo la curva ROC (área bajo la curva [AUC]),
sensibilidad, especificidad y el tiempo de lectura. Los
hallazgos demostraron que, en general, el AUC promedio entre los lectores fue de 0,769 (IC 95%, 0,724-
0,814) sin el uso de IA y de 0,797 (IC 95%, 0,754-
0,840) con IA. La diferencia media en el AUC fue de
0,028 (IC 95%, 0,002-0,055; P= 0,035). Para 11 de 14
radiólogos, MammoScreen demostró una tendencia
hacia la reducción de la tasa de falsos negativos con
una mejora promedio del 18%, y la tasa de falsos positivos se redujo en un promedio del 25% para ocho
radiólogos, lo que concluyó en resultados más estandarizados. En marzo del 2020, la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA) autorizó MammoScreen (8).
Como ejemplo adicional, un algoritmo de aprendizaje
profundo, en Visión por Computadora, usando 1.000
tomografías computarizadas con IA para enseñarle
cómo analizar el tejido pulmonar en busca de anomalías, encontró que la
IA podría identificar el cáncer de pulmón con un 30% más de precisión
que los
humanos (9). Estos estudios destacan el potencial de
las tecnologías de IA para detectar y mejorar la precisión de las
pruebas de detección del cáncer cuando se
combinan con evaluaciones de radiólogos humanos.
Las tecnologías de IA fueron capaces de detectar cambios a nivel de
píxel en el tejido invisible para el ojo
humano, mientras que los humanos utilizaron formas
de razonamiento no disponibles para la IA. El objetivo final será
encontrar la mejor manera de combinar
los dos para transformar el futuro de la radiología.
Patología Digital y la IA
En septiembre 21 de 2021, la FDA autorizó la comercialización de software para ayudar a patólogos en la
detección de áreas sospechosas de cáncer como un
complemento a la revisión de imágenes de placas o
diapositivas de histología de biopsias de próstata, escaneadas digitalmente (10). El software, llamado Paige
Prostate, es el primer software basado en IA, diseñado
para identificar en la imagen de biopsia de próstata un
área de interés con la mayor probabilidad de albergar
cáncer, para que pueda ser revisada más a fondo por el
patólogo si dicha área no se había identificado.
La FDA evaluó los datos de un estudio clínico en el que
16 patólogos examinaron 527 imágenes de biopsias de
próstata (171 de cáncer y 356 benignas) que se digitalizaron utilizando
un escáner. Para cada imagen un patólogo completó dos evaluaciones, una
sin la asistencia
de Paige Prostate (lectura no asistida) y otra con la asistencia de
Paige Prostate (lectura asistida). El estudio encontró que Paige
Prostate mejoró la detección del cáncer en imágenes de diapositivas
individuales en un 7,3%
en promedio en comparación con las lecturas no ayudadas de los
patólogos para imágenes de diapositivas
completas de biopsias individuales, sin impacto en la
lectura de imágenes de diapositivas benignas. Los riesgos potenciales
incluyen resultados falsos negativos y
falsos positivos, que se mitigan por el uso del dispositivo
como complemento y por la evaluación profesional por
un patólogo calificado que tiene en cuenta el historial
del paciente entre otra información clínica relevante, y
que puede realizar estudios de laboratorio adicionales
en las muestras antes de realizar un diagnóstico final.
Hallazgos presentados en la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en 2021 del estudio RACE
AI como parte del AI for Health Challenge organizado por la Región de Ile-de-France en 2019 demostró
que el análisis de aprendizaje profundo aplicado a
patologías digitalizadas puede clasificar a las pacientes con cáncer de mama localizado entre alto riesgo y
bajo riesgo de recaída metastásica a cinco años, capaz
de evaluar de manera confiable el riesgo de recaída
con un AUC del 81% para determinar el beneficio/
riesgo de la quimioterapia. Esta IA podría convertirse
en una ayuda para la toma de decisiones terapéuticas
en adyuvancia (11).
Uso de la inteligencia artificial para
detectar cambios moleculares en
tumores
En un estudio considerado el análisis pan-cancerígeno
más extenso en entrenar la visión por computadora
combinada con patología digital, investigadores del
Reino Unido encontraron que un algoritmo podría
distinguir entre tejidos cancerosos y no cancerosos, así
como identificar patrones genómicos aberrantes específicos en 28 tipos
diferentes de cáncer, desde mutaciones puntuales en genes canónicos
hasta variaciones de
número de copias y duplicaciones del genoma (12).
Reutilizando un algoritmo desarrollado por Google en
2016 para identificar objetos cotidianos de Internet, se
analizaron diapositivas de tejido fresco congelado recolectadas del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA en
inglés) en 10.452 individuos con cáncer, mientras que 14
muestras de tejido normal sin alteraciones genómicas sirvieron como control del estudio. El algoritmo identificó
con precisión más de 160 patrones de ADN y miles de
cambios de ARN en tumores, así como el número y la
ubicación espacial de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en los 28 tipos de cáncer. El hallazgo de los
TILs podría mejorar la comprensión del microambiente
tumoral como factor predictivo de la inmunoterapia y
terapias dirigidas. Aunque promisoria, esta IA requeriría que los investigadores pasen a los tejidos fijados con
parafina, ya que el tejido fresco congelado no está disponible en el 99% de los pacientes con cáncer.
Un ejemplo promisorio del uso de IA para descubrimientos terapéuticos
es el sistema AlphaFold (13) de
Google DeepMind, que demostró cómo la investigación en IA puede
impulsar y acelerar nuevos desarrollos en los campos de la biología
estructural, la física y
el aprendizaje automático al predecir la estructura 3D
de una proteína basándose únicamente en su secuencia genética, y los
modelos 3D de proteínas que genera AlphaFold son mucho más precisos.
Las proteínas
pueden variar en su función basado en su estructura
3D única, se pliegan espontáneamente, en milisegundos, y su secuencia
genética no se traduce en conocimiento de su forma. Cuanto más grande
es la proteína, más difícil es modelarla, debido a interacciones
entre aminoácidos. Este “problema del plegamiento
de proteínas”, ha inspirado innumerables desarrollos,
desde estimular los esfuerzos de IBM en supercomputación (BlueGene)
nuevas iniciativas (Folding@Home
y FoldIt) y campos de ingeniería, como el diseño racional de proteínas.
Estos métodos basados en redes
neuronales profundas (deep neural networks) pueden
contribuir al descubrimiento de fármacos y reducir
costos de experimentación.
Por ejemplo, un algoritmo de IA puede buscar biomarcadores y predecir
si es probable que un medicamento
reciba la aprobación de la FDA, superando modelos
endogámicos preclínicos que tienden a predecir pobremente el éxito de
un estudio clínico (14). La IA podría
reemplazar el primer y último paso en el descubrimiento preclínico de
fármacos, como lo sugiere el modelo
iNetMed. El brazo computacional de iNetMed modela
una enfermedad utilizando un mapa de cambios sucesivos en la expresión
génica con el uso de precisión matemática para reconocer patrones de
dicha expresión,
luego usa en un ensayo clínico de Fase “0” basado en
un biobanco vivo de organoides, el brazo traslacional
de iNetMed. Este enfoque podría cambiar de manera
mensurable la forma en que los investigadores analizan
‘big data’ para encontrar información significativa con
gran beneficio para los pacientes, la industria farmacéutica y los
sistemas de atención médica.
IA para optimizar tratamientos
Una herramienta de IA diseñada por un equipo de la
Universidad de Toronto ha demostrado ser prometedora en la reducción del tiempo para adaptar los planes
de tratamiento de radiación a pacientes individuales
(15). Esta IA en particular utilizó datos históricos de
radiación para recomendar estrategias de tratamiento,
con éxito comparable a los especialistas de radiación
oncológica. En 20 minutos, la IA del equipo de Toronto pudo replicar los complejos planes de tratamiento
a los que llegaron los mejores especialistas tras varios
días de trabajo, optimizando la planificación del tratamiento de radioterapia.
Aplicando algoritmos de “aprendizaje automático”
de IA modelados en redes neuronales convolucionales
(CNN), diseñadas para imitar las redes neuronales en
la corteza cerebral que nos permiten tomar “atajos”
en nuestro pensamiento para hacer ideas racionales
sin esfuerzos no lineales “enrevesados”, en un proceso
conocido como “salto” neuronal, podemos facilitar la
diferenciación para asignar importancia a las áreas de
una imagen. En un estudio del 2021, los investigadores
probaron su hipótesis de que el estado de expresión de
proteína del ligando de muerte programada-1 (PD-L1)
y la presencia de mutaciones del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) en 837 pacientes con NSCLC podría capturarse mediante
el análisis de imágenes PET/
CT 18F-FDG con estos algoritmos, lo cual podría sugerir recomendaciones
en tiempo real del uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) o
inhibidores
checkpoint (ICI) (16). Puntuaciones de aprendizaje
profundo para EGFR y PD-L1 generadas (EGFRDLS y PDL1-DLS) de los
modelos CNN se asociaron
con una alta precisión en la predicción del estado de
mutación del EGFR con valores bajo la curva de 0.86
y 0,83, y 0,81 y discriminación del estado de PD-L1
positivo con valores bajo la curva de 0,89, 0,84 y 0,82
para cohortes de entrenamiento, validación y prueba
externa, respectivamente. Pacientes con puntuaciones
altas se asociaron además con la supervivencia libre de
progresión (SLP) en 67 pacientes tratados con TKI y
149 pacientes tratados con ICI.
En la actualidad, el uso más relevante de la IA en la
práctica clínica oncológica consiste en combinar la
guía proveniente del aprendizaje profundo con supervisión humana y
operacionalización de dichas
recomendaciones por el personal de salud. En un estudio realizado por
Massive Bio (New York), se demostró la viabilidad, reproducibilidad,
escalabilidad
y beneficios de una junta de tumores virtual basada
en aprendizaje profundo (DLVTB) en una cohorte de
35 pacientes con adenocarcinoma colorrectal (CCR)
avanzado (17). Utilizando lenguaje natural basado en
el aprendizaje profundo, la cohorte DLVTB demostró un aumento en la
mediana de supervivencia general de 12 meses por paciente en
comparación con
datos históricos. Además de recomendar pruebas de
biomarcadores en el 71% de los pacientes, señaló un
tratamiento de oncología de precisión en 80% de los
pacientes. Sesenta y tres por ciento de los pacientes
fueron elegibles para al menos un ensayo clínico, superando con creces
el promedio nacional (3%). El futuro de estos desarrollos depende de la
colaboración,
y desde entonces se inició SYNERGY-AI (https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03452774), un registro abierto y
descentralizado que puede acelerar estos
esfuerzos de manera global y a escala para pacientes
con cáncer, y acceder a ensayos clínicos utilizando IA.
Este sistema de IA de Massive Bio ya está siendo implementado en los
centros de cáncer designados por
el Instituto Nacional de Cancerología de los Estados
Unidos (18).
Conclusiones
La integración multimodal de diagnósticos moleculares avanzados,
imágenes radiológicas e histológicas
y datos clínicos codificados, presenta oportunidades
para avanzar en la oncología de precisión más allá de
la genómica y las técnicas moleculares estándar (19).
Sin embargo, la mayoría de los conjuntos de datos médicos todavía son
demasiado escasos para ser útiles en
el entrenamiento de técnicas modernas de aprendizaje
automático, y quedan desafíos importantes antes de
que se solucione. Para el éxito se requieren esfuerzos
combinados de ingeniería de datos, métodos computacionales para el
análisis de datos heterogéneos y la instanciación de modelos de datos
sinérgicos en la investigación biomédica. El futuro es muy promisorio,
y en
países como Colombia donde hay un sistema único de
salud, existe una oportunidad excepcional en la implementación de la IA
y el ’big data’, atrayendo la inversión en estudios clínicos y
desarrollo bioinformático y
de nuevos terapéuticos. De nosotros depende utilizar
este potencial al máximo en la próxima década.
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