Resúmen
La Segunda Guerra Mundial fue uno de los eventos que transformó el mapa
geopolítico mundial,
pero sus repercusiones –más allá del componente humano– permearon
también a la ciencia médica
incluyendo a la oncología. El periodo de posguerra dejó ver no
solamente una transición epidemiológica facilitada por los cambios
societarios derivados del conflicto, sino también un nuevo modelo de
estudio de la carcinogénesis ambiental. La investigación biomédica
sufrió una importante transformación pasando de un enfoque
exclusivamente académico a uno industrial, orientado al desarrollo de
productos. Con este nuevo escenario se escaló la producción científica,
se desarrollaron importantes
tecnologías incluyendo agentes de quimioterapia y aparecieron centros
integrados de excelencia para
la atención del cáncer especialmente en los Estados Unidos. Todo esto
enmarcado en nuevos ecosistemas de innovación y desarrollo soportados
por mayores flujos de capital para la actividad científica.
Palabras clave: Segunda Guerra Mundial; investigación
biomédica; cáncer; carcinógenos ambientales; oncología; quimioterapia;
mostazas nitrogenadas; antifolatos.
¹ M.D. MSc. MBA. Fundación Santafé de Bogotá, Instituto de
Cáncer Carlos Ardila Lülle, Universidad de los Andes, Facultad de
Medicina.
LEGACY OF WORLD WAR II TO THE STUDY OF CANCER
Abstract
The Second World War was one of the events that transformed the global
geopolitical map
but its repercussions beyond the human component also permeated through
medical science, including Oncology. The postwar period revealed not
only an epidemiological transition
facilitated by the societal changes derived from the confl ict, but
also a new model for studying
environmental carcinogenesis. Biomedical research underwent a major
transformation from
an exclusively academic approach to an industrial one, oriented to
product development. With
this new scenario, scientifi c production increased, important
technologies were developed
including chemotherapy agents and important cancer centers were
created, mainly in the
United States. All this framed in new ecosystems of innovation and
development supported by
greater fl ows of capital for scientific activity.
Keywords: Second World War; Biomedical Research;
Cancer; Environmental Carcinogens;
Oncology; Chemotherapy; Nitrogen Mustards; Antifolates.
La Segunda Guerra Mundial inició a las 4:45 de la mañana del 1 de
septiembre de 1939 con la invasión de
Alemania a Polonia. El prisionero polaco Franz Honiok asesinado por los
nazis y posteriormente arrojado
en la estación de radio alemana en Gleiwitz, justo en
la frontera, fue además de la primera víctima de la guerra, el comodín
que usaron los alemanes para invadir
a Polonia creando la excusa de una falsa invasión. (1)
Esta fue una guerra cruenta basada en la ambición sin
límites de tres países: Alemania, Japón e Italia. Les
costó la vida a 55 millones de personas, muchas de
ellas en las más denigrantes e inhumanas condiciones.
Esta nefasta historia concluyó 6 años después, el 14 de
septiembre de 1945 con la rendición de Japón, pero su
estela de muerte y tragedia ha perdurado hasta nuestros días.
Al pensar en la guerra, las imágenes son horrorizantes,
inclusive al pensar en la ciencia dentro de la guerra el
panorama es aterrador, los experimentos humanos escritos por
“investigadores” nazis como Josef Mengele
en Auschwitz llevaron a replantearnos todo el código
ético de la humanidad, pero es increíble saber que aún
en medio de la guerra hubo activistas nazis que lideraron campañas
antitabaquismo, leyes restrictivas frente
al uso de asbestos y pesticidas carcinogénicos o que las
panaderías nazis debían por ley producir pan de grano
entero y saludable (2).
La humanidad es impredecible y aún en medio de la
oscura tragedia algunas antorchas pueden iluminar la
esperanza.
Esta pequeña revisión versará sobre lo que no debería
escribirse nunca, esa tragedia llamada guerra, pero no
lo hará sobre los detalles de esta, quizás la más famosa
de todas, tampoco se centrará sobre el fascismo y la
ciencia. En las siguientes líneas trataremos sobre los
cambios más relevantes en la ciencia del cáncer durante y después de
este nefasto evento.
Se ha dividido el tema en tres partes. Inicialmente se
tratarán los efectos de la posguerra, específicamente
sobre la epidemiología del cáncer y sus nuevos enfoques;
posteriormente, se relacionarán los cambios en
la investigación científica y en la terapéutica oncológica de la
posguerra y, finalmente, se comentarán algunas acciones desarrolladas
en cáncer durante el periodo de la guerra, específicamente en el lado
alemán, a
esta parte final la he llamado la ironía nazi.
1. Epidemiología del cáncer en la
posguerra
En la base de datos Pubmed ® hay un registro de 8.789
publicaciones médicas asociadas con el término “
segunda guerra mundial” desde 1945
(n=11) hasta la fecha
de escritura del presente texto (09/11/2020 n=271). El
título del primer artículo publicado por la revista de
la Escuela de Medicina de Chicago no pudo ser más
elocuente: “Las quemaduras en la Segunda Guerra
Mundial” (3). De estos artículos solo 522 se relacionan
con cáncer (0,16%) (datos consultados por el autor en
PubmedMetrics). Sin embargo y como veremos a continuación, el efecto de
la guerra fue muy importante
para el marco actual de la investigación oncológica y
va mucho más allá de lo que se haya escrito sobre ella
en forma directa.
En general los cambios de la posguerra en cuanto a la
epidemiología del cáncer se ven en dos grandes aspectos, el primero en
cuanto a la dinámica de la enfermedad en los expuestos, y el segundo en
cuanto al tipo de
investigación epidemiológica del cáncer derivado de la
misma.
1.1. Cambios en las tendencias
epidemiológicas del cáncer en la posguerra
Después de la guerra se evidenció un cambio en las
tendencias epidemiológicas de cáncer para todos los
“expuestos” a la misma. Existen varios estudios en países de diferentes
bandos que comprueban una mayor incidencia de neoplasias consideradas
del mundo occidental,
especialmente cáncer colorectal, de mama y de próstata.
De igual forma están descritos cambios en enfermedades con factores
directos exposicionales durante la guerra
como las leucemias infantiles (no las relacionadas con la
exposición radioactiva) y el cáncer de piel.
Este aumento en la incidencia de un gran número de
neoplasias después de la guerra, confronta a los científicos respecto a
su origen. Si bien el envejecimiento poblacional y el progreso en el
diagnóstico de la enfermedad
pueden explicar en parte este comportamiento, al menos
en los países occidentales, algunos atribuyen estos cambios
principalmente a factores ambientales y exposicionales, principalmente
al incremento en el tabaquismo y
el consumo de licor, así como a cambios en los hábitos de
vida dados por la obesidad especialmente (4).
En Japón, por ejemplo, durante los años previos a la
guerra, el cáncer de estómago era una de las principales causas de
mortalidad, con una menor frecuencia de
cáncer colorectal, pancreático, de mama y de próstata.
En el periodo de la posguerra la tasa de mortalidad
cruda por cáncer colorrectal tuvo un importante incremento llegando en
1992 a ser inclusive mayor a la de
Estados Unidos. Durante los años 70´s los hábitos dietarios de los
japoneses cambiaron, especialmente por
un mayor consumo de proteína y grasa animal derivados del ganado vacuno
y aves de corral. Otro factor
importante asociado a estilos de vida fue el aumento
en el tabaquismo, que alcanzó su pico en 1966 para los
dos géneros, lo cual determinó un aumento de casos
de cáncer de pulmón para los años 90´s (5).
La incidencia de cáncer en los judíos sobrevivientes
al holocausto nazi también sufrió modificaciones en
la era pre y posguerra. Keinan-Boker
et
al realizaron
un análisis retrospectivo en una cohorte de judíos israelitas nacidos
en Europa entre 1920 y 1945, comparado con aquellos inmigrantes o
nacidos después
de la guerra y antes de 1989. Los resultados mostraron un aumento
estadísticamente significativo en el
riesgo para todos los tipos de cáncer, especialmente
cáncer de mama (RR 1,3) y cáncer colorrectal (RR
1,31 a 1,93) en el grupo de los expuestos a la guerra
y para ambos sexos (RR global para cáncer fue de
1,17 a 3,5). Esta tendencia fue mayor para los nacidos
entre 1940 - 1945. El estudio deja abierta la hipótesis
relacionada con un mayor riesgo de cáncer en personas expuestas
tempranamente a hambrunas y estrés
prolongado (6).
En Estados Unidos la mayor industria durante la guerra fue la
construcción de barcos. Los astilleros navales
estaban ubicados principalmente en áreas del océano
Atlántico, El golfo y algunas zonas del pacífico, con
casi 1,7 millones de empleados para diciembre de
1943. Esto colocó a muchos individuos ante múltiples
riesgos exposicionales principalmente asbestos. Blot,
Fraumeni y Morris realizaron un análisis sobre la mortalidad asociada a
cáncer para 49 Estados que tenían
actividad industrial de este tipo. Se encontró una mayor mortalidad
asociada a cáncer de pulmón y laringe, especialmente entre varones
caucásicos, llegando
a ser hasta 30% superiores a las tasas de mortalidad
nacionales (7,8). En menor proporción las tasas de
mortalidad también fueron mayores para cáncer orofaringeo y
esófago-gástrico. Las neoplasias restantes
tuvieron un comportamiento similar al promedio estadounidense (7).
Otros tumores menos frecuentes como las leucemias
infantiles se han visto asociados con áreas de fabricación de
municiones y artillería en Inglaterra, y cáncer
de piel asociado a la exposición solar en los militares
ubicados en el teatro de guerra del pacífico vs. los asignados al
teatro europeo (9,10).
Es claro que el cambio en el perfil industrial y el encuentro entre
diferentes culturas durante la guerra hizo
cambios multidimensionales que tuvieron un impacto en las dinámicas del
cáncer para todos los expuestos al
conflicto. Sin embargo, muy difícil establecer relaciones causales
fuertes al respecto, pero sin duda genera
hipótesis interesantes.
1.2. El modelo epidemiológico de la
posguerra
No solo las tendencias epidemiológicas del cáncer sufrieron cambios
después de la guerra, el enfoque mismo de la epidemiología del cáncer
tuvo transformaciones posteriores, específicamente en la manera en que
empezaron a analizarse las relaciones entre las causas
exógenas y el cáncer. Es decir, el concepto de factores
de riesgo nació inmediatamente después de la guerra.
Wilhelm Hueper fue el pionero en este campo con su
libro “
Occupational Tumors and Allied
Diseases” publicado en 1942. Hueper empezó su trabajo hacia 1920
cuando la epidemiología del cáncer se restringía a una
de tipo biológico exclusivamente. Después de la compilación de su
trabajo en el libro mencionado, Hueper
fue asignado como el primer director de la sección de
cáncer ambiental en el Instituto Nacional de Cáncer
de Estados Unidos (NCI) durante el periodo 1948 a
1964. En esos años se dedicó a criticar los métodos
clásicos de investigación epidemiológica como los de
casos y controles o los estudios prospectivos para el
análisis de los factores de riesgo oncogénicos e intentó
crear nuevos abordajes para la investigación ambiental
del cáncer (11).
Los trabajos de Hueper terminaron desviando la investigación del cáncer
asociado con factores de riesgo
ambiental de la epidemiología clásica al laboratorio.
Su equipo fue el primero en demostrar en modelos
animales (perros) la relación del carcinógeno beta naftilamina con el
cáncer de vejiga (12). Los trabajos de
Hueper y otras situaciones mencionadas más adelante
permitieron un incremento muy importante en los fondos destinados a la
investigación en cáncer y facilitaron las transformaciones
institucionales que iniciaron
el camino para el gran ecosistema científico actual en
oncología. Para tener una dimensión del cambio, los
recursos para investigación destinados en 1937 para
el NCI fueron de 400.000 a 600.000 dólares anuales,
mientras que aumentaron a casi dos millones de dólares para el año
1947. El presupuesto anual para el
NCI correspondiente al año 2020 es de 297 millones
de dólares (13).
2. Cambios en la investigación
biomédica en la posguerra
2.1. Del modelo académico al industrial
Como se ha mencionado previamente la investigación
en cáncer especialmente en los Estados Unidos aumentó dramáticamente
desde 1940, pasando de cifras
anuales menores a un millón de dólares a 14 millones
para el año 1951. Pero no solamente el cambio se dio
en los recursos financieros, sino también en el modelo
mismo de investigación biomédica.
Antes de la guerra el método de investigación se movía en dos rutas
principales: La investigación experimental y la clínica. La primera
ruta se centraba en 14
laboratorios universitarios cuyo foco era la naturaleza bioquímica del
cáncer, estudios de susceptibilidad
genética y en carcinogenicidad química. La segunda
ruta se encontraba en centros de investigación clínica y
obviamente su foco era la terapéutica y los métodos de
diagnóstico. No había comunicación clara entre una
y otra ruta. Los estudios de epidemiología ambiental
no se realizaban (hasta la aparición de Hueper) como
tampoco los que conocemos hoy de variabilidad biológica entre el tejido
normal y el tejido tumoral que ha
llevado a lo que hoy conocemos como oncología de
precisión.
Los investigadores en general eran patrocinados por
sus propias instituciones y por algunas organizaciones privadas
filantrópicas, esto daba una suma nacional
menor a un millón de dólares. En agosto de 1937 este
contexto sufrió una primera transformación con la
creación del NCI. Con la llegada del NCI muchas voces líderes dentro
del sector industrial norteamericano
empezaron a movilizar la idea de trasladar prácticas
propias de la investigación industrial a la investigación
en cáncer para potenciar los recursos y los resultados,
pero entonces llegó la Segunda Guerra Mundial.
La incursión de Estados Unidos en la guerra dejó
temporalmente esta discusión en el refrigerador, sin
embargo, a medida que la victoria de los aliados parecía más real, se
renovó la atención en el futuro de
la investigación oncológica. El senador Claude Pepper
en 1944 hizo un llamado desde el congreso para lograr una inyección
masiva de capital a la investigación
científica, lo cual se alineó con el importante impulso
que venía desde 1941 por parte del comité de Desarrollo e Investigación
Científica (OSDR), liderado entonces por las Fuerzas Armadas y que
venía patrocinando
proyectos científicos a gran escala, dentro de los cuales
el descubrimiento de la penicilina era uno de sus mejores ejemplos.
Otro de sus proyectos de igual impacto,
pero posiblemente menos memorable, fue el proyecto
Manhattan que dio origen a la bomba atómica.
Todo el proceso liderado por estos comités y por el propio Howard
Florey en 1941 llevó a la implementación
de la innovación industrial en la investigación, lo que
permitió la producción masiva de la penicilina. Este
éxito generó entonces la “receta” que el ecosistema
de investigación en cáncer de Estados Unidos quiso
adoptar desde 1945 para pasar del empirismo preguerra al pragmatismo de
la posguerra. Seguramente otro
panorama se hubiera visto si los aliados no hubieran
salido victoriosos.
Este cambio de modelo de investigación desde uno de
base académica de pequeña escala y unidisciplinario
a otro industrial, de gran escala, coordinado, interdisciplinario y
orientado a misión y productos supuso
grandes retos para instituciones e investigadores. Sin
embargo, aunque el flujo de recursos financieros propuesto por Pepper
se dio, hubo también una transformación de todo el ecosistema
oncológico con el auge
de instituciones clínicas que se aliaron con universidades en este
nuevo marco. Quizás los dos ejemplos
más importantes fueron el Instituto Sloan-Kettering
en Manhattan y el Instituto para la Investigación en
Cáncer de Filadelfia. El surgimiento de instituciones
como las mencionadas llevó entre otras a cuadruplicar las publicaciones
médicas en cáncer entre 1947 y
1951 (14).
2.2. La quimioterapia y la guerra
Antes de 1940 la historia de la quimioterapia como
tratamiento antineoplásico estaba llena de fracasos y
mala reputación, de hecho, en el reporte de 1937 hecho por el Comité
Asesor Nacional de Cáncer solo
hubo una referencia marginal a este tratamiento (14).
En 1942 Louis Goodman y Alfred Gilman fueron “reclutados” por el
Departamento de Defensa de los Estados Unidos para analizar el valor
terapéutico potencial de algunos agentes químicos que estaban siendo
evaluados como parte de la guerra química. En mayo
de ese año los investigadores convencieron al cirujano
Gustav Lindskog de tratar a un paciente con linfoma
no Hodgkin con mostazas nitrogenadas. Esta propuesta se basó en la
evidencia del daño al tejido linfoide
documentado en las autopsias de soldados americanos
expuestos a estos gases durante la primera guerra mundial. El paciente
tuvo una respuesta parcial de corta
duración, pero el verdadero valor de la propuesta de
Goodman y Gilman estuvo en la prueba de evidencia de utilidad y en el
descubrimiento de la reacción
alquilante con la formación de un producto intermedio (anillo de
etilenimonio), el cual generaba puentes
covalentes con el ADN en las bases de purina y por
tanto, la acción antitumoral mediante la activación de apoptosis de
estos agentes. Sin embargo y como había
sido analizado por sus autores, los agentes alquilantes
lograban respuestas parciales, pero de muy corta duración, este tema
sería posteriormente mejorado con los
protocolos de combinación que hoy utilizamos en las
neoplasias hematolinfoides (15,16).
Muy poco tiempo después de la guerra, en el año 1948,
Sydney Farber, un patólogo en el Instituto de Cáncer
Danna Farber de la Universidad de Harvard, investigaba el papel del
ácido fólico en niños con leucemias
agudas. Lucy Wills, once años antes, había descubierto esta vitamina y
posteriormente la había relacionado
con la proliferación clonal en este grupo de enfermedades (16).
El grupo de Farber en colaboración con Harriet Kilte y el laboratorio
Lederle desarrollaron los análogos
del folato aminopterina, posteriormente ametopterina
(metotrexato) que luego fueron administrados por el
mismo Farber a niños con leucemia linfoblástica aguda, logrando
demostrar remisiones parciales por primera vez (17).
A partir de 1955 la investigación en quimioterapia
tuvo una gran expansión. De hecho, apareció la primera revista
especializada en el tema (
Current
Research
in Cancer Chemotherapy) y el NCI estableció en 1954 el
primer programa cooperativo nacional para investigación en este campo
(14).
No podemos decir simplemente que gracias a la segunda guerra mundial
avanzó la quimioterapia, pero
sin duda, un mejor y rápido conocimiento de los medicamentos de
síntesis química con potencial toxicidad pero además con efecto
tumoricida, fue uno de
los pilares para enfocar el uso de estos mismos agentes
con fines diferentes a la guerra química. La Segunda
Guerra Mundial sin duda supuso una movilización
científica que permitió la expansión de la biomedicina,
superando progresivamente en investigación a enfermedades infecciosas
como la tuberculosis y a todas las
demás en nuestros días (17).
Es increíble que hoy, más de setenta años después, los
agentes alquilantes y los antifolatos sigan siendo parte
de las terapias antineoplásicas, no solo en leucemias y
linfomas sino también en tumores sólidos como el coriocarcinoma,
tumores óseos y cáncer de ovario entre
otros.
Alrededor de las tendencias de la posguerra, como el
cambio de modelo de investigación en cáncer y los
desarrollos como la quimioterapia o los estudios de
laboratorio para carcinogenicidad ambiental, otros
países aliados como el Reino Unido y Francia enfocaron también sus
ecosistemas biomédicos en los años siguientes a la guerra en forma
centralizada con relevancia en salud pública e investigación industrial
(18,19).
3. La ironía nazi
A las 3:30 de la mañana del 22 de junio de 1941 las
fuerzas armadas alemanas invadieron a la Unión Soviética a lo largo de
un frente de casi 3.500 km. Iniciaba entonces la mayor y más sangrienta
campaña
militar de la historia. Esta aventura terminaría con
millones de muertos en las afueras de Stalingrado, gracias al penoso
invierno ruso.
Unas horas antes de la invasión, Hitler y su famoso
ministro Goebbels mantuvieron una larga conversación. Los dos
trabajaron en el mensaje de anuncio de
la operación, lamentaron la traición de Rudolf Hess,
uno de los futuros sucesores de Hitler, quien semanas
antes había huido a Inglaterra para tratar de lograr un
acuerdo con Churchill, pero además hablaron de un
tema sobre el que pocos hubiéramos adivinado. Hitler
y Goebbels discutieron sobre los avances más recientes
en la investigación sobre cáncer en Alemania, específicamente sobre el
trabajo de Hans Auler en Berlin.
Poco se sabe sobre los detalles de la conversación, pero son al menos
sorprendentes el tema, los personajes y
el momento (2).
En medio de la guerra, en 1944, el famoso cirujano
e investigador alemán Karl Heinrich Bauer, comparó
preocupado el uso continuado del colorante sintético
carcinogénico llamado “mantequilla amarilla” con un
experimento humano a escala masiva. Alemania tenía
previo a la guerra una importante tradición de investigación en cáncer
ocupacional e inclusive una legislación importante al respecto,
especialmente en leyes
antitabaco. En 1926, Alemania fue el primer país en
compensar económicamente a los mineros del uranio
que habían desarrollado cáncer de pulmón. De igual
forma fue de los primeros en descubrir la asociación
entre cáncer y otros agentes como asbestos o naftilamina (20). Por
obvias razones, la industria nazi se enfocó en municiones y equipos
para la guerra durante
el conflicto, y adicionalmente se ejecutaron estudios
–que no podemos llamar científicos– enfocados al
mantenimiento de la superioridad racial por parte de
los famosos médicos nazis. Es claro que había dos guerras en Alemania,
una se peleaba contra los aliados en
el frente europeo y la liderada ambición; la otra era
una interior con fines mucho más altruistas. El primer
enemigo hoy ya no existe, pero el segundo aún nos
acompaña y se sigue llamando cáncer.
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Correspondencia:
Luis Eduardo Pino Villarreal
docpino2@gmail.com