Resumen
Considerables avances se han vivido en los últimos años, tanto en el
conocimiento de la biología del
melanoma como en el desarrollo de nuevas terapias médicas que han
acreditado ser muy activas, capaces no sólo de inducir respuestas
clínicas y radiológicas, sino también de controlar la enfermedad
a largo plazo. Más aún, los resultados actualizados de los ensayos fase
3 randomizado en pacientes
con enfermedad avanzada o de alto riesgo, han hecho a muchos
investigadores especular sobre la
posibilidad de que se haya conseguido incluso curar a algunos
pacientes. No se puede obviar que los
resultados actuales se han precedido de numerosos años de fracasos en
la investigación médica con
quimioterapia y bioquimioterapia, de varias décadas de investigación y
refinamiento en las técnicas
quirúrgicas que demostraron ser curativas para la enfermedad localizada
y, literalmente, de centurias
de perplejidad, ante una enfermedad desconcertante por su
comportamiento y agresividad clínica.
Presentamos una breve revisión histórica del conocimiento del melanoma,
desde una perspectiva médico quirúrgica, con el objetivo que despertar
en el lector el interés por avanzar en el conocimiento del
pasado y sobre todo del futuro de una patología tumoral, que hasta hace
muy poco no tenía opciones
terapéuticas, pero que ha abierto las puertas para la innovación
terapéutica en oncología.
Palabras clave: Tratamiento; melanoma; cáncer; Historia.
MELANOMA TREATMENT: A HISTORICAL PERSPECTIVE
Abstract
On the last decade, there has been remarkable advances both in the
knowledge of melanoma
biology, as well as in the development of new and highly active medical
therapies. These new
agents, induce objective clinical and radiological responses in a large
number of patients and
have demonstrated to be able to achieve a long-term control of the
disease. Even more, current and updated results of the pivotal phase
III clinical trials invite to believe to some investigators, that in
some patients the disease may be cured. It must be emphasized that
these
good results were preceded for years of numerous chemotherapy and
bio-chemotherapy trials with negative and frustrating results. There
have been also several decades of research
and refinement in surgical techniques, which proved to be curative for
localized disease and,
literally, centuries facing a disconcerting disease with an
unpredictable clinical behavior and
dramatic aggressiveness. We present a brief historical review of the
knowledge of melanoma
from a surgical and medical perspective, with the aim of awakening in
the readers their interest to advance in the knowledge of the past and,
particularly, in the future of a disease that
was treatment-refractory no long ago but now has opened doors to
therapeutic innovation in
oncology
Keywords: Treatment;
Melanoma; Cancer; History
¹ Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico
Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
² Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Dexeus,
Barcelona.
³ Servicio de Cirugía, Hospital Clínico Universitario Virgen de
la
Arrixaca, Murcia.
⁴ Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario de
Cartagena, Cartagena.
⁵ Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario La Paz,
Madrid.
⁶ Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Vall
d’Hebron,
Barcelona.
⁷ Servicio de Oncología Médica Institut Catalá d’Oncologia
Badalona, Barcelona.
⁸ Servicio Oncología Médica Hospital General Universitario
Gregorio
Marañón & CIBERONC, Madrid.
⁹ Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Miguel Servet,
Zaragoza.
10 Servicio Oncología Médica
Clínica Universidad de Navarra,
Pamplona
11 Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario
Ramón y
Cajal, Madrid.
12 Servicio de Oncología Médica Hospital General
Universitario de
Valencia, Valencia.
Introducción
Se asume la primera evidencia histórica de melanomas a raíz del estudio
de las momias precolombinas
halladas en Perú, siete en Chancay, dos en Chongo,
con una antigüedad determinada mediante la prueba del C14 de 2.400
años, al evidenciarse lesiones
compatibles con metástasis en los huesos de las extremidades y los
cráneos y en los folículos pilosos
de la piel. El uso de ácido fórmico y citrato sódico
como descalcificante disolvió la melanina, llevando
a unas trabeculaciones óseas vacías en las secciones
histopatológicas de estos huesos. Este hecho, y asumir como cierta una
llamativa prevalencia de esta
patología, hacen considerar este hallazgo como sugestivo, sin
confirmación histológica (1)(2).
Es a Hipócrates (Isla de Cos, Grecia, 460-370 a.C.) a
quien se le atribuyen las primeras descripciones del
melanoma al hacer referencia a un “tumor negro fatal”. La presencia de
los ganglios linfáticos también
fueron descritos en esta época, así como la peor evolución de la
enfermedad cuando éstos se afectaban
(3). Rufus de Éfeso (Éfeso, actual Turquía, 60?-120?
d. C) describió posteriormente diversos tipos de cáncer de piel y, en
particular, el melanoma (2).
El cáncer, en los últimos años del Imperio Romano,
continuaba siendo una enfermedad rara y, durante
el periodo medieval Europa se aleja del naturalismo
griego al considerarlo pagano y contrario al cristianismo, llevando a
una pérdida de conocimientos médicos. El renacimiento, a pesar del
regreso a las fuentes
originarias de la cultura griega, tampoco supuso una
etapa de cambios ni nuevas aportaciones en la medicina. En 1622,
Gasparo Aselli (Italia, 1581-1626) fue el
primero en estudiar el sistema linfático de forma sistemática,
evidenciando la presencia de vasos linfáticos
en animales. En aquella época, estos vasos todavía no
se llamaban “linfáticos” y los denominó las “venas
lácteas”, postulando que eran importantes en la absorción del quilo. La
confirmación de la existencia de
los vasos linfáticos como entidades diferenciadas de
las arterias y las venas se realizó entre 1634 y 1649 por
Johann Vessling, Caecilius Folius, Nicolaas Tulp, Wallee y y Jean
Pecquet. Thomas Bartholin (Dinamarca,
1616-1680) publicó la descripción del conducto torácico en 1652 y dio
nombre a los vasos linfáticos (linfa
proviene del latín –lympha o agua clara de manantial-), “
Vasa lymphatica” (4).
Hay que esperar hasta bien entrado el siglo XVII,
con la nueva anatomía de Vesalio, la descripción de
la circulación de la sangre o el inicio de la microscopía, para que
reaparezcan las comunicaciones de
“lesiones tumorales negras fatales con metástasis y
fluidos negros en el cuerpo” (2).
Primeras descripciones clínicohistológicas del melanoma
John Hunter (Escocia, 1728-1793), cirujano del Rey
Jorge III de Inglaterra, extirpó en 1787 el primer melanoma documentado
en la bibliografía médica occidental, desconociendo como es lógico, de
qué tipo
de tumor se trataba (5). Se comprobó el diagnóstico
en la muestra, conservada en el Museo Hunteriano
del Colegio Real de Cirujanos en Londres, por Bodenham en 1969 (6).
En 1804 René Laënnec (Francia, 1781-1826) celebra
una conferencia en la Faculté de Médicine de París,
publicada dos años más tarde en el boletín de la facultad(7), en la que
se describen lesiones de melanoma
como una entidad distinta y no relacionada con los
depósitos negros similares, de carbón, encontrados
en pulmones de autopsias, describiendo la afectación
metastásica múltiple del melanoma y siendo el primero en utilizar el
término mélanose (si bien no utilizó el
término
melanosis hasta
1812), originándose una agria
disputa con su mentor Guillaume Dupuytren que se
consideraba pionero en estas descripciones; es posible
que el mal carácter de éste último hiciera quizá que se
le reconociera este honor a Laënnec.
Jean Cruveilhier (Francia, 1791-1874), también
alumno de Dupuytren, presentó su tesis doctoral en
1816 incluyendo una referencia de
la
mélanose. Posteriormente publicó el texto “
Anatomie Pathologique du
Corps Humain” en el que se encuentran las primeras
descripciones, según corroboran Denkler y Johnson
(8), de melanomas de mano, pie y vulva, aportando
sus propias ilustraciones.
También Thomas Fawdington (Inglaterra, 1795-
1843) usó el término “melanosis”, al publicar en
1826 “A case of melanosis” (9) y reconoció la ausencia de tratamientos
eficaces, promoviendo la realización de un tratamiento exclusivamente
paliativo.
El melanoma en la época victoriana
Dado que el principal desarrollo de la cirugía ocurrió en Inglaterra en
la segunda mitad del siglo XIX
a finales de éste, es lógico que, tras las primeras descripciones del
melanoma, los siguientes avances fueran generados principalmente por
cirujanos ingleses
en este periodo.
Once años tras la primera descripción de Laënnec,
William Norris (Inglaterra, 1792-1877) publica en
1817 los hallazgos de la autopsia de un paciente con
melanoma diseminado bajo la descripción de “enfermedad fungoide”,
apuntando a una posible causa hereditaria unos 50 años antes de que
Mendel presentara sus teorías hereditarias(10).
El término “melanoma” fue introducido en 1838 por
Robert Carswell (Escocia, 1793-1857) (
Figura
1) patólogo del University College de Londres, estableciendo, en
su libro
Pathological anatomy,
illustrations of the
elementary forms of disease una diferenciación entre melanosis
verdaderas (
true melanosis) y
falsas (pseudomelanosis) relacionadas principalmente con sustancias
asociadas al carbón y haciendo una descripción de las
características semiológicas de los melanomas(11).
El cirujano Samuel Cooper (Inglaterra, 1780-1848),
enfatizó en 1840 el concepto del beneficio de la extirpación quirúrgica
precoz de la enfermedad primaria
para prevenir la enfermedad metastásica a distancia
(12), y solo hasta 1853 se menciona por primera vez
la transición de un crecimiento radial a un crecimiento vertical en un
melanoma, por Sir James Paget (Inglaterra, 1814-1899) (13).
En 1857, Norris amplió sus observaciones y describió otros 8 casos de
melanoma (14) (
Figura 2)
a partir de los cuales desarrolló algunos principios
generales sobre la epidemiología, la patología, las
características clínicas y el tratamiento del melanoma. Así, fue uno de
los primeros en proponer una
relación entre los nevus y el melanoma y un posible
vínculo entre el melanoma y la exposición a factores
ambientales; del mismo modo, hizo la observación
de que la mayoría de sus pacientes tenían el cabello
de color claro y tez pálida. Patológicamente subrayó que aunque a
menudo el color del melanoma era
negro, el grado de pigmentación variaba, pudiendo
ser incluso amelanótico; mencionó también la presencia de tumores
satélites que se desarrollaban alrededor de la lesión primaria, así
como los depósitos
subcutáneos en cualquier localización, y describió
el patrón de diseminación pudiendo la enfermedad
afectar los pulmones, el hueso, el corazón o la duramadre. Llamaba la
atención sobre que la mayoría
de los pacientes eran hombres y grandes fumadores,
permaneciendo en buen estado de salud hasta estadios finales de la vida
y sin que presentaran fiebre, en
contraste con la tuberculosis. Finalmente, en cuanto
al tratamiento, Norris comentó que la recurrencia
local ocurría tras escisiones mínimas, siendo el pionero en promover
las escisiones amplias del tumor
y del tejido circundante y señalando que ni el tratamiento médico ni el
quirúrgico eran eficaces cuando
la enfermedad estaba ampliamente diseminada.
Sir Jonathan Hutchinson (Inglaterra, 1828-1913) contribuyó a la
investigación de esta patología a través de
la publicación de varios casos de lo que más tarde se denominó “la
mancha melanótica de Hutchinson o
lentigo maligno”. Se le atribuye en 1857 la primera
descripción de un melanoma subungueal (15).
Figura 1. Imagen del libro de Sir Robert Carswell
“Pathological anatomy, illustrations of the elementary
forms of disease” de 1838, en el que ilustra metástasis
de melanoma hígado, pulmón y piel (Wellcome Library,
London).
Figura 2. Portada del libro “Norris W. Eight cases of
Melanosis with pathological and therapeutical remarks
on that disease. 1857” (Wellcome Library, Londres).
En 1858, Pemberton se refirió a la melanosis en “Observations on the
History, Pathology, and Treatment
of Cancerous Diseases” señalando que el melanoma
se localizaba a menudo cerca de lunares. Ese mismo
año, realiza una disección amplia de un melanoma,
procediendo a la extirpación de los ganglios linfáticos inguinales
correspondientes, una práctica actualmente aceptada, más de 150 años
después (16).
Aparentemente, a través de la observación en la autopsia del pigmento
de un tatuaje en el brazo de un
marinero en un ganglio linfático (17), en 1863 Rudolf Virchow
(Alemania, 1821-1902), propone que
la linfa de cualquier área del organismo drena a través de los
linfáticos a un ganglio linfático concreto
y, posteriormente, a otros ganglios linfáticos, lo que
puede sugerir que el concepto de ganglio centinela
comienza con Virchow.
El término inmune deriva del latín immunis, haciendo referencia a un
privilegio de exención de algún
tipo de obligación, siendo aplicado por primera vez
haciendo referencia a las enfermedades en el poema
Farsalia de Lucano (39-65 d.
C.) (18). En 1893 William Coley postula por primera vez la idea
fundamental de la inmunoterapia como una nueva forma
de tratar el cáncer, al comunicar que la inyección de
bacterias muertas sobre varios pacientes con sarcoma disminuía el
tamaño del tumor (19).
El desarrollo del manejo quirúrgico
del melanoma
Tras la experiencia de Pemberton, en el mismo número del Glasgow
Medical Journal, en el que Tennent describe la melanuria por vez
primera, considerando que el color de la orina se debía a la absorción
de melanina (20), Joseph Coats (Escocia, 1848-1899)
publica en 1885 sus reflexiones sobre la amplitud de
la cirugía: “la operación debería ser ejecutada para
eliminar el tejido a cierta distancia fuera de los límites aparentes
del crecimiento” (21).
Las controversias sobre la disección de ganglios linfáticos no son
nuevas y sus indicaciones empiezan a
ser debatidas hacia finales del siglo XIX. Así, Herbert Lumley Snow
(Inglaterra 1847–1930), postuló
que los ganglios linfáticos regionales funcionaban
como “trampas” que impedían la propagación del
cáncer, siendo el primero, en 1892 en destacar la importancia de la
disección ganglionar, incorporando
la linfadenectomía regional a la cirugía de la lesión
primaria (22). Destaca en su publicación “… la absoluta inutilidad de
las medidas operativas que son
dirigidas solo a las lesiones primarias. Seguimos sin
ver la importancia primordial de asegurar, siempre
que sea posible, la perfecta erradicación de aquellos
ganglios linfáticos que necesariamente serán los primeros infectados…”.
Las descripciones de Virchow no sólo inspiraron a
Snow, William S. Halsted (Estados Unidos, 1852-
1922), tras su paso por Europa y contactar con Virchow publica en 1894
el artículo referente, durante
prácticamente un siglo, en el tratamiento del cáncer
de mama mediante la mastectomía y linfadenectomía axilar (23). De esta
manera, la escisión del tumor primario se combina con la
linfadenectomía en
una gran variedad de neoplasias, entre ellas el melanoma,
convirtiéndose la cirugía del sistema linfático
en un importante elemento de la cirugía oncológica.
En 1896, cuatro años tras la publicación de Snow,
Dimitrie Gerota(Rumanía, 1867-1939) comunica su
técnica para visualizar los vasos linfáticos utilizando
un tinte azul (azul de Prusia) (24).
Es ya en el siglo XX, en 1903, cuando Frederick Eve
presenta su experiencia sobre 45 casos, concluyendo
que “… en el tratamiento del melanoma de piel...
Nunca debe omitirse laremoción de la cadena linfática cercana, aun
cuando no se encuentre agrandada
a la palpación, ya que en la gran mayoría de los casos se encuentra
comprometida” (25).
En 1907, William Sampson Handley (Inglaterra,
1872-1962)en una conferencia sobre las vías anatómicas de propagación
del melanoma y la permeación linfática centrífuga, basando su estudio
en un
examen de autopsia de un paciente con un melanoma avanzado, aboga por
la escisión local amplia de
la lesión primaria, la disección de los ganglios linfáticos regionales
y la amputación en casos seleccionados. Las recomendaciones de Handley
formaron
la base del el tratamiento del melanoma durante los
siguientes 50 años o más, hasta que comenzó a cuestionarse la resección
extensa de los melanomas primarios y la eficacia de la linfadenectomía
(26).
Inicio de la época actual: Los 60
Los años 60 vieron surgir los primeros avances de la
inmunología, así como el desarrollo del concepto de
“ganglio centinela” y las mejoras en la caracterización microscópica
del melanoma. Del mismo modo,
empieza a utilizarse la quimioterapia con resultados
no excesivamente alentadores.
Los primeros trabajos sobre el “fenómeno de interferencia” y los
interferones en la mediación de la
inmunidad viral por Isaacs y Lindenmann en 1957,
el papel de los interferones en la inmunidad antitumoral por Gresser y
Bourali en 1969, y el de la inmunidad en el rechazo del aloinjerto por
Billingham et
al en 1596 (18) revitalizaron la idea de Paul Ehrlich
(
Figura 3) de que el sistema
inmunológico podría
reprimir el crecimiento de un elevado número de
tumores (27). Junto a estos hallazgos, las observaciones clínicas que
evidencian la importancia de la
inmunidad en el melanoma, impulsó el desarrollo
del uso del Bacilo de Calmette-Guérin como un potente inmunoestimulante
inespecífico, siendo ésta la
primera aplicación clínica exitosa de la inmunoterapia contra un cáncer
humano metastásico (28). Estos
hallazgos marcaron el comienzo de una prolongada
búsqueda para caracterizar los antígenos compartidos del melanoma y los
factores solubles implicados
en la respuesta inmunológica, identificándose la interleukina-2
(originalmente llamada factor de crecimiento de células T) (29) que
allanó el camino para
las investigaciones posteriores de Steven Rosenberg
en el campo de la inmunoterapia.
A finales de los años sesenta y setenta, la quimioterapia comenzó a
hacer avances en el tratamiento del melanoma como una alternativa no
quirúrgica. La
observación posterior a la Primera Guerra Mundial
de que los supervivientes de los ataques de gas mostaza (mostaza
nitrogenada) sufrían una supresión
prolongada de sus células de la médula ósea (30)
llevaron al advenimiento de la quimioterapia y al
desarrollo de fármacos como los antifolatos, agentes
alquilantes y agentes antimicrotúbulos, consiguiendo la destrucción
selectiva de las células en rápido
crecimiento. Del mismo modo, muchas otras células
normales del cuerpo, como las de la médula ósea,
los folículos pilosos o el revestimiento intestinal, elementos con una
rápida proliferación, fueron igualmente susceptibles a estas terapias,
caracterizando
a los regímenes de quimioterapia por sus nocivos
efectos secundarios. Aunque los agentes quimioterapéuticos “más
antiguos” como el melfalán, habían
sido utilizados con cierto éxito por Krementz y Ryan
principalmente en la perfusión aislada de miembro
(31), ninguno de los agentes quimioterapéuticos de
la década de 1950 y principios de la de 1960 fue particularmente eficaz
para el tratamiento del melanoma metastásico(32). En 1968, una revisión
de 650
casos de melanoma describió el melfalán intraarterial como el
tratamiento sistémico más eficaz disponible para el melanoma
metastásico, si bien su uso
quedó reservado sólo para casos avanzados, estando
limitado por su elevada toxicidad y la corta duración
de acción, menor de 3 meses.
Figura 3. Paul Ehrlich (Wellcome Library, London)
Los autores concluyeron que en la aplicación de quimioterapia era
“difícil
de conciliar el uso de tales… agentes inmunosupresores tóxicos” (6). En
las décadas que siguieron, la
situación pareció cambiar poco, los agentes quimioterapéuticos más
nuevos en ese momento, como
la dacarbazina y las nitrosureas (BCNU y CCNU)
empezaron a utilizarse y diversos estudios con estos
agentes mostraron que la tasa de respuesta podría ser
superior al 30% en pacientes con melanoma metastásico (33), lo que
llevó a la aprobación de la Food
and Drug Administration (FDA) de la primera terapia
sistémica para el melanoma metastásico en 1975, estableciéndose un
nuevo estándar, aunque asociado
con respuestas parciales en el mejor de los casos y
una supervivencia global al año del 27% (34).
Mientras los estudios que evidenciaban la relación
del sistema inmune con el melanoma se desarrollaban, los avances en
cirugía empezaron a utilizar el
término “ganglio centinela”(4), que fue usado por
primera vez en 1923 por el cirujano Leonard R.
Braithwaite, que utilizó un tinte azul para estudiar el
drenaje linfático del epiplón en los gatos y en humanos, recuperando el
ganglio tintado en el omento, al
que llamó “centinela”. En 1960, Gould
et
al utilizaron
este término para describir un ganglio linfático en un
estudio de cáncer de parótida, encontrando tras una
disección ganglionar radical del cuello, enfermedad
metastásica en un ganglio que fue el primero en estar
afecto, denominándolo también ganglio centinela y
Sayegh
et al en 1966 hacen lo
propio para describir
el ganglio centinela que recibe el drenaje linfático de
los testículos. Posteriormente, Ramón M. Cabañas describió la presencia
de un ganglio afecto por cáncer de pene a 4,5 cm de la lesión primaria,
y llamó
a este ganglio “centinela”. Morton, en 1992, usó el
término ganglio “centinela” en el artículo en el que
describe cómo realizar el mapeo linfático en estadios
iniciales del melanoma (35).
Pero si ya existía el concepto de un tumor que se disemina inicialmente
a un ganglio linfático específico
mucho antes de diseminarse al resto –denominado
ganglio centinela–, evidenciable a través de tintes azules para
visualizar los linfáticos o mediante la linfogammagrafía, e incluso se
disponía de un dispositivo
portátil para usar en el quirófano, capaz detectar de
los rayos gamma emitidos por el ganglio centinela,
cabría preguntarse cuál ha sido la contribución de
Morton en este campo. Tanto él como Cochran (35)
revivieron el concepto de Virchow de drenaje linfático
selectivo, proponiendo que el melanoma metastásico
progresa de una manera ordenada primero al ganglio
centinela, luego a través de la cadena de los ganglios
linfáticos de segundo o tercer nivel. Reintrodujeron
el método de Gerota (24) para visualizar el drenaje
linfático y avanzaron en la comprensión de las metástasis linfática más
allá de los conceptos previos de
Cabañas, Sayegh, Gould o Braithwaite, más estáticos
al asumir una ubicación fija del ganglio centinela. El
nuevo concepto propuesto y validado por Morton y
Cochran es dinámico y basado en la fisiología del drenaje linfático,
bastante variable de paciente a paciente. No menos importante ha sido
la demostración de
disponer, a menudo, de una opción para resecar las
metástasis ganglionares iniciales antes de una diseminación fatal a
distancia. Este concepto de progresión
ordenada del tumor ha permitido además proporcionar a los pacientes la
posibilidad de preservar no sólo
el aspecto estético de una localización afecta por melanoma sino
también, a menudo, su función.
Hasta la década de 1960, el melanoma maligno se
consideraba una enfermedad de mal pronóstico que
requería una extensa resección local, generalmente
con márgenes de 5 cm, precisando frecuentemente
de injertos de piel para cubrir el defecto y linfadenectomía en
prácticamente todos los casos. Menos
conocido es cómo las mejoras en el pronóstico histopatológico
condujeron a avances en el tratamiento
quirúrgico del melanoma localizado. La nueva interpretación de la
heterogeneidad del melanoma,
variando según la localización, el grosor de la piel,
el tipo de lesión o el nivel de invasión, entre otros
factores, permitió el desarrollo de nuevos avances
en el campo del melanoma. Quizá una de las mejoras más importantes ha
sido la descripción de una
clasificación sistematizada del melanoma asociada
directamente con las estimaciones de supervivencia.
Así, en 1969, Wallace Clark, describió 3 tipos histológicos principales
de melanoma que presentaban
diferencias en el pronóstico general, evidenciando la
heterogeneidad a nivel patológico, de esta enfermedad; el sistema de
clasificación (“niveles de Clark”)
hace referencia al grado de invasión en profundidad
en cinco niveles de la piel y tejido celular subcutáneo empeorando el
pronóstico conforme las células
tumorales invaden más profundamente. Con esta
clasificación, las tasas de supervivencia a 5 años son
de más del 99% en el nivel I de Clark y hasta el 55%
para aquellos que presentan un nivel de Clark V;
se concluía que la disección ganglionar profiláctica
debía limitarse a aquellos pacientes con lesiones de
nivel III a V, porque estos eran los más comúnmente
asociados con la afectación ganglionar (36).
Independientemente de Clark, Alexander Breslow
en 1970 (37) mostró, utilizando un micrómetro ocular, que el grosor
microscópico del tumor era una
medida íntimamente ligada con el pronóstico de la
lesión. Estos sistemas de estadificación de los melanomas primarios
permitieron estratificar el riesgo de
los pacientes, pudiendo seleccionar a aquellos con
mayor probabilidad de presentar afectación ganglionar por su melanoma,
llevando a limitar las linfadenectomías en aquellos pacientes con
melanomas con un espesor de Breslow de 1,50 mm o mayor por ser
aquellos que probablemente más se beneficiarían del
procedimiento (38).
A medida que los cirujanos empezaron a apreciar la
gran mejora del pronóstico de los melanomas delgados (nivel II de Clark
o lesiones <0,76 mm), quedó
claro que las resecciones muy radicales propuestas por
Handley y Pringle eran excesivas (39), lo que llevó a la
realización de una serie de ensayos prospectivos aleatorizados que han
apoyado sistemáticamente la seguridad de los márgenes más conservadores
(1 cm para
los melanomas ≤1 mm y 2 cm para los melanomas
más gruesos), habiéndose abandonado por completo
los márgenes de 5 cm recomendados por Handley.
En este momento, además, la realización de una cirugía más limitada se
lleva un paso más adelante, al
apreciar los cirujanos de melanoma que, a pesar de
la morbilidad asociada a una linfadenectomía, solo
el 20% de todos los pacientes sometidos a ésta presentaban afectación
metastásica ganglionar, por lo
que el 80% de ellos se sometían a un procedimiento
sin beneficio terapéutico. Los ensayos aleatorizados
que comparaban la linfadenectomía profiláctica con
la cirugía diferida al momento de la recurrencia clínica no demostraron
un beneficio de supervivencia
general significativo para esta primera (40). Así, la
evidencia de la relación entre el grosor del tumor y la
probabilidad de metástasis ganglionar oculta, llevó a
plantear la supresión de la linfadenectomía profiláctica, proponiéndose
en su lugar la realización de una
biopsia selectiva de ganglio centinela, lo que proporcionó una forma
mínimamente invasiva de estadificar los ganglios regionales y
restringir la disección
de éstos a aquellos pacientes con metástasis comprobadas (41). En 2003,
la evaluación histológica de la
actividad mitótica en el melanoma primario resurge
como un factor pronóstico clave (42), utilizándose
actualmente como criterio para la realización de la
biopsia selectiva de ganglio centinela (43).
Destaca en este periodo la figura del patólogo Vincent McGovern
(Australia, 1915-1983) quien promovió una nueva clasificación y
nomenclatura para
el melanoma, basada en los niveles de Clark (44).
Fue también uno de los primeros, a principios de la
década de los 60, en llamar la atención sobre el papel de la luz solar
en el desarrollo del melanoma, así
como en delinear las características histopatológicas
que se relacionaban directamente con el pronóstico
en el melanoma, como la presencia de ulceración, si
bien fueron Allen y Spitz (45) los primeros en reconocer la importancia
de la ulceración como un factor
pronóstico adverso importante.
La asociación entre las características patológicas
del melanoma primario y el pronóstico de éste impulsó el desarrollo de
estrategias para iniciar los
estudios de adyuvancia en esta patología. Tanto
definir la población de riesgo como identificar una
terapia adyuvante prometedora fueron grandes desafíos. Hasta no
disponer de la producción industrial de interferón α2b (IFNα2b; INTRON;
Merck
& Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey) no
fue posible plantearse adecuadamente cuál era la
verdadera eficacia de los interferones, lo que llevó
a la realización de ensayos clínicos con interferón
alfa en pacientes con cáncer. John Kirkwood y
Mark Ernstoff postularon que si el interferón ejercería un beneficio
clínico pequeño, pero definitivo
en la enfermedad metastásica, debería ensayarse
el efecto del interferón en pacientes sin evidencia
clínica de enfermedad, es decir, pacientes con alto
riesgo de recaída de melanoma. Sobre la base de
esta suposición, así como la evidencia de haber observado respuestas
clínicas a dosis altas, el primer
ensayo aleatorizado, fase III, de interferón en dosis
altas versus observación, condujo a la aprobación de
este régimen por parte de la FDA para pacientes
con melanoma con un espesor de Breslow ≥ 4 mm
o afectación ganglionar metastásica en 1996 (46).
La toxicidad derivada del uso de dosis altas de interferon hizo que
desde Europa se realizaron diferentes
estudios en situación adyuvante, administrando dosis bajas o
intermedias de Interferon. Estos estudios,
liderados por Eggermont y grupos alemanes, establecieron dos corrientes
científicas con idiosincrasias diferentes: por un lado un bloque
liderado por
EEUU con John Kirwood y apoyado por Europa del
sur con Helen Gogas, que abogaba por dosis altas de
interferón y era dirigido por médicos oncólogos que
provenían principalmente del campo de la Medicina
Interna; el segundo bloque, en Europa Central, era
liderado por Eggermont y Claus Garbe, abogaban
por dosis bajas y sus líderes provenían del campo de
la dermatología. A pesar de que el beneficio obtenido con el uso de
interferón podía considerarse como
escaso (47), durante más de 10 años los estudios de
adyuvancia repetían modelos similares sin obtener
avances clínicos significativos, encallados en el desarrollo de una
terapia que no acababa de despegar.
Paralelamente a los esfuerzos de Kirkwood, el grupo
de Rosenberg avanzaba en los conocimientos sobre la
interleukina-2 (IL-2), realizando un ensayo con IL-2
recombinante asociado o no a células killer activadas
por linfoquinas (LAK). Este ensayo reveló respuestas
poco frecuentes, aunque duraderas, en pacientes con
diversas neoplasias malignas, especialmente melanoma y carcinoma de
células renales (48), confirmada
posteriormente en un número mayor de pacientes que
llevó a la aprobación por la FDA de dosis altas de IL-2
en 1998 (49). Durante años, sin embargo, se relegó
esta línea de investigación, a favor del uso de interferón, a pesar de
obtener respuestas completas y tan
prolongadas que hacían pensar incluso en curaciones.
Siglo XXI: El nuevo tratamiento del
melanoma
De manera artificial, se podría considerar el nuevo
siglo como el paso a un nuevo tratamiento del melanoma, y del cáncer en
general. La primera década del nuevo milenio ha sido una época sin
sólidos
descubrimientos de nuevos fármacos y los diversos
ensayos clínicos realizados aportaron resultados decepcionantes, a
favor de los regímenes de atención
estándar, como la dacarbazina y la IL-2. De hecho,
el ensayo E3695 que comparó regímenes de poliquimioterapia solos o en
combinación con terapias
biológicas, como IFNα2b e IL-2, no mostró ningún
beneficio de supervivencia general para los regímenes de
bioquimioterapia (50), lo que puso fin a una
búsqueda de más de 30 años para identificar combinaciones de
biopoliquimioterapia; del mismo modo,
otros agentes no demostraron mejorar la supervivencia en pacientes con
melanoma metastásico (51). De
manera similar a los resultados de estos ensayos clínicos con
quimioterapia, se siguieron acumulando
fracasos en cuanto a los esfuerzos en inmunoterapia,
salvo los estudios de Rosenberg, eficaces solo para
un grupo selecto de pacientes (52). Quizá una visión
más amplia de la situación, aportada actualmente
por el tiempo transcurrido, hubiera hecho promover
estudios similares a los de Rosenberg, ahorrando
tiempo y esfuerzo en reproducir sus resultados.
Uno de los cambios más importantes en el desarrollo
del tratamiento del cáncer fue la asunción de que los
tumores surgen tras la adquisición de mutaciones genéticas. Si bien los
primeros pasos en este concepto,
a principios del pasado siglo (53), se encontraron con
cierto grado de escepticismo, diversos descubrimientos en la época de
los 70, llevó ya en los 80 a la identificación de una nueva familia de
oncogenes (Ras)
(54). Los genes Ras adquieren su actividad transformadora tras la
adquisición de una mutación puntual
única que altera su actividad GTPasa y conduce a la
señalización constitutiva a través de las vías MAPK,
PI3K / AKT y Ral-GDS(54). En 2002 se identificaron mutaciones
activadoras de BRAF en la mayoría
de los melanomas cutáneos humanos (55), siendo la
mutación en BRAF más frecuente la sustitución de un solo aminoácido de
valina por ácido glutámico
en la posición 600 (mutación BRAF V600E), que
confiere la activación constitutiva de la quinasa que
conduce a la señalización descendente de MAPK.
Esta mutación es la principal responsable del comportamiento oncogénico
de los melanomas. Se cree
que el estado mutacional de NRAS y BRAF es un
factor pronóstico en melanoma metastásico, y que
la presencia de una mutación de BRAF es predictiva de una menor
supervivencia. El descubrimiento
de las mutaciones activadoras de NRAS y BRAF en
el melanoma cutáneo llevó a la búsqueda de otras
mutaciones en melanomas acrales o de mucosas,
que presentaban bajas tasas de mutación en BRAF,
describiéndose a menudo la amplificación genética
o mutaciones activadoras en el receptor tirosina quinasa c-KIT. Los
melanomas oculares presentan una
baja incidencia de mutaciones BRAF exhibiendo,
sin embargo, mutaciones activadoras en las proteínas G GNAQ y GNA11. Si
bien en la actualidad se
han identificado los eventos oncogénicos impulsores
para aproximadamente el 85% de todos los melanomas cutáneos, queda un
grupo relevante para el que
el evento iniciador permanece desconocido (56).
La identificación de la mutación de BRAF como
uno de los principales actores de la capacidad oncogénica del melanoma
generó esperanzas de encontrar un fármaco que bloqueara esta
hiperactivación
de la cascada de señalización de la vía MAKPK.
Con el desarrollo de vemurafenib, un inhibidor de
la quinasa de BRAF con alta especificidad, se progresó rápidamente en
los diversos ensayos iniciales,
obteniéndose respuestas rápidas y significativas en
pacientes con melanomas con mutaciones de BRAF
V600E. El ensayo fase III que comparó vemurafenib con dacarbazina (57)
se detuvo precozmente al
observar un claro beneficio de supervivencia con vemurafenib (tasa de
respuesta para vemurafenib del
48% en comparación con el 5% para dacarbazina).
Vemurafenib fue aprobado por la FDA a finales de
2011. Sin embargo, las duraciones de las respuestas
resultaban relativamente cortas, de unos 6 meses,
resultando en la progresión de la enfermedad en
pacientes que inicialmente respondían, y a veces de
manera espectacular, al tratamiento; se empezaron
a investigar, entonces, los mecanismos que llevaban
a mostrar resistencia al efecto de este y otros fármacos “inhibidores
de BRAF”, como dabrafenib, entre
los que se encontraban los truncamientos de BRAF,
la señalización de RTK, las mutaciones de NRAS
o mutaciones de MEK, entre otros. Estos hallazgos
llevaron al desarrollo de fármacos que revirtieran o
dificultaran estos mecanismos de resistencia, disponiendo en la
actualidad de los inhibidores de MEK
para su uso combinado con los de BRAF con unos
resultados que han mejorado, tanto en tiempos de
control de enfermedad como en tasa de respuestas,
los encontrados inicialmente con la monoterapia
con vemurafenib. En la actualidad existen tres posibles combinaciones
de inhibidores de BRAF y MEK
en pacientes con melanoma (58).
A diferencia del desarrollo de tratamientos contra
dianas moleculares en otros tumores (varias generaciones de fármacos
diana, en cáncer de pulmón o en
tumores del estroma gastrointestinal, permiten decidir tratamientos a
la progresión, en función del mecanismo molecular de resistencia), en
melanoma solo
se ha logrado la aprobación de inhibidores de primera generación. Quizá
se explique este hecho por una
conjunción de factores: por un lado una mayor complejidad de los
mecanismos moleculares de resistencias a la inhibición de BRAF, por
otro la coincidencia
temporal, en 2011, del desarrollo de los inhibidores de
BRAF y de la inmunoterapia, restando esfuerzos a la
investigación de nuevas dianas moleculares.
La primera década del siglo XXI también ha sido
testigo de la investigación de los mecanismos que regulan la respuesta
inmune y las vías de evasión que
permiten al tumor progresar a pesar de la presencia
del sistema inmune. Esta es la base del concepto de
los “puntos de control inmune”, etapas en el proceso de interacción
entre la célula tumoral y este sistema
inmune, cuya activación o inactivación llevan a la
supervivencia o muerte de las células tumorales. En
2011 se aprobó ipilimumab (59), la primera terapia
con inhibidores de puntos de control inmunológico,
lo que supone un punto de inflexión en el tratamiento
del melanoma. Los denominados “puntos de control
inmune” hacen referencia a diversas vías reguladores
(inhibidoras y activadoras) que modulan la respuesta
inmunitarias para que sea adecuada al estímulo que
la inicia. Los puntos de control inmune son esenciales
para la prevención de la autoinmunidad y la protección del tejido sano
de una respuesta inmune a patógenos. Sin embargo, las células tumorales
pueden
explotar estos mecanismos de control inmunológico
como método para evadir la detección y destrucción
por parte del sistema inmunológico del huésped. Los
inhibidores de los puntos de control inmune actúan,
fundamentalmente, en varios pasos del proceso de interacción entre las
células presentadoras de antígenos,
las células T y las células tumorales (60).
Ipilimumab, anticuerpo que bloquea el antígeno 4
asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), mantiene la actividad de
las células T al bloquear el punto de unión entre CTLA-4 y B7,
presentes en los
linfocitos T y las células presentadoras de antígenos
(CPA) respectivamente; la interacción entre CTLA-4
y B7 inactiva el linfocito T y, en condiciones habituales, es necesaria
para regular la actividad inmune. El
bloqueo de esta unión da como resultado final la activación mantenida
del linfocito (60). Las respuestas
obtenidas con ipilimumab eran duraderas, con un
20% de los pacientes vivos al menos 2 años tras completar el
tratamiento, lo que convirtió a ipilimumab
en la primera terapia en demostrar un beneficio de
supervivencia en pacientes con melanoma metastásico y evidenciando la
presencia de los denominados
“largos supervivientes”, situación producida tanto
con el uso de la inmunoterapia como con el de la
terapia dirigida. Debido a la eficacia demostrada por
ipilimumab en el tratamiento del melanoma metastásico, se trasladó su
uso a la situación de adyuvancia
a través de un ensayo frente a placebo en estadios III
completamente resecado, obteniéndose de nuevo beneficios en el brazo
del tratamiento, si bien la tasa de
eventos adversos asociados con la terapia con ipilimumab han disminuido
en gran medida su uso (61).
El otro punto de control inmune utilizado clínicamente en el
tratamiento del melanoma es el PD-1 (programme death-1). El receptor de
PD-1 se expresa en
la superficie de las células T y normalmente lo hace
en respuesta a la activación de las células T. Cuando el
receptor de PD-1 interactúa con su ligando, PD-L1 o
PD-L2, la activación de las células T es inhibida como
mecanismo de control del sistema inmune. Las células tumorales explotan
la vía coinhibitoria de PD-1
como un medio para evitar la detección y destrucción por parte del
sistema inmunológico del huésped.
Actualmente existen 2 anticuerpos bloqueadores de
PD-1 aprobados por la FDA para el tratamiento del
melanoma, nivolumab y pembrolizumab, que se unen
y bloquean la interacción del receptor PD-1 con sus
ligandos, lo que restaura las respuestas inmunitarias
antitumorales y permite que las células T activadas
destruyan las células tumorales (60).
Los descubrimientos en el año 1992 del Dr Tasuko
Honjo, describiendo PD-1 como un punto de control
imnune en la actividad de linfocito T y en el año 1995
de Dr JP Allison con CTLA-4, merecieron el Premio
Nobel de Medicina en año 2018 (62). Estos descubrimientos fundamentaron
el desarrollo de los primeros
tratamientos curativos en enfermedad avanzada para
un gran porcentaje de pacientes con melanoma.
Tanto pembrolizumab como nivolumab han demostrado su eficacia en
situación metastásica y adyuvante
e incluso en situación neoadyuvante (63). La combinación de nivolumab e
ipilimumab también se ha demostrado como una opción de tratamiento para
el melanoma metastásico, habiendo conseguido resultados
en cuanto a pacientes largos supervivientes no solo no
logrados previamente, tampoco imaginados (64).
Otras terapias, solas o en combinación con quimioterapia, inhibidores
de puntos de control inmune,
citosinas, o vacunas, han sido o están actualmente
en estudio, como los anticuerpos contra el ligado de
PD-1 (anti PD-L1) atezolizumab, avelumab y durvalumab, tratamientos
actualmente aprobados para
tumores sólidos que podrían tener un perfil ligeramente menos tóxico
que los inhibidores de PD-1.
Otros receptores inmunomoduladores, como los receptores Toll-like y
CD40, son dianas terapéuticas
que se consideran en ensayos (61).
Por último, la administración intralesional de inmunoterapia se utiliza
para tratar lesiones de melanoma
avanzado buscando generar una respuesta inmune
antitumoral contra una lesión o lesiones diana evitando, al mismo
tiempo, los eventos adversos que
su administración sistémica genera. Un tratamiento
comúnmente utilizado mediante esta vía de administración es el
talimogén laherparepvec (TVEC).
TVEC es un virus del herpes simplex-1 genéticamente modificado que
codifica secuencias para estimular
la activación de las células inmunes (61). La primera
inmunoterapia utilizada intralesionalmente para el
tratamiento del melanoma fue el bacilo de CalmetteGuérin, si bien a
pesar de su eficacia, los graves eventos adversos (infecciones,
coagulación y anafilaxia)
asociados terminaron por desestimar su uso (65).
Conclusión
La historia del melanoma no deja de ser un reflejo de
lo que supone esta enfermedad. Si el momento actual que vivimos es
apasionante, permitiéndonos ser,
desde 2011, testigos privilegiados de la modificación
de su historia natural en un vertiginoso desarrollo
científico, el poder echar una mirada atrás y analizar cómo, en el
tiempo, esta enfermedad ha supuesto siempre un reto a todos los que se
han acercado
a su estudio, no hace sino subrayar su carácter heterogéneo,
multidisciplinar y a menudo desconcertante, evidenciando todo aquello
que queda aún por
aprender y todo lo que nos puede enseñar, siendo
el melanoma a menudo la punta de lanza que abre
nuevos caminos en la investigación y el desarrollo
terapéutico del cáncer.
La historia nos permite aprender de los errores. No
saber ver el beneficio de la inmunoterapia en cáncer
y relegarla largo tiempo ha sido claramente un error
que ha costado muchas vidas. De la evolución histórica del melanoma
deberíamos aprender a reconocer
mejor los beneficios iniciales de la inmunoterapia
que no supimos ver en su momento, así como a desarrollar formas más
flexibles de ensayar fármacos
que permitan obtener resultados en menos tiempo.
El estancamiento actual en el desarrollo terapéutico
de fármacos contra dianas moleculares, precisa de
nuevos esfuerzos para la innovación que nos permita el desarrollo de
nuevas generaciones de fármacos
tras la resistencia a los inhibidores actuales.
A medida que los fármacos y sus combinaciones
continúen desarrollándose, se necesitarán estrategias
que permitan erradicar poblaciones heterogéneas de
células de melanoma, para lo cual se debe avanzar en
el conocimiento de la heterogeneidad del melanoma
a nivel molecular así como en el papel de la epigenética. Del mismo
modo, la actuación a nivel social en
relación con la prevención primaria, a través de una
adecuada exposición a los factores de riesgo ambientales, permitirá
disminuir las tasas de incidencia de
la enfermedad, actualmente crecientes.
Todas estas actuaciones permitirán en un futuro hacer del melanoma una
enfermedad distinta a la conocida tradicionalmente, convirtiéndola en
crónica,
manejable, curable y alejada del devastador “cáncer
negro” de antaño.
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Recibido:
Octubre 26, 2020
Aprobado: Noviembre 3, 2020
Correspondencia:
Pablo Cerezuela-Fuentes
pcerezuelaf@seom.org