“Las gentes que
nunca se preocupan por sus antepasados
jamás mirarán hacia la posteridad”. (Edmund Burke)
Resumen
Se presenta una reseña histórica de los avances en oncología en tumores
genitourinarios. Avances que,
desde su incorporación al arsenal terapéutico, no se modificaron hasta
la actualidad. Y muchos de
ellos son usados en otros modelos tumorales.
Palabras clave: Cáncer de próstata; carcinoma urotelial;
tumor germinal; cáncer de pene.
GENITOURINARY TRACT NEOPLASMS:
HISTORY OF THE GREAT ADVANCES
Abstract
A historical review of the advances in oncology in genitourinary tumors
is presented. Advances that, since its incorporation into the
therapeutic arsenal, have not been modifi ed until now.
And many of them are used in other tumor models.
Keywords: Prostate
cancer; urothelial carcinoma; germ cell tumor; penile cancer
¹ Oncológo Clínico Staff de la Unidad de Tumores
Genitourinarios. Instituto Alexander Fleming. Ciudad Autónoma de Buenos
Aires. Argentina.
² Jefe de Residentes
Oncología clínica. Fundación Cáncer. FUCA. Ciudad Autónoma de Buenos
Aires. Argentina.
³ Imagenólogo Staff del
Departamento de Oncoimágenes. Instituto Alexander Fleming. Ciudad
Autónoma de Buenos Aires. Argentina.
Introducción
El cáncer, tal como lo conocemos hoy se puede remontar a tiempos tan
antiguos como la humanidad.
Los reportes antropológicos y paleontológicos más
antiguos que describen la enfemedad son del año
3.000 a. C. hallados en el papiro de Edwin Smith,
refiriéndola a esta como una enfemedad grave y sin
tratamiento (1). Así también algunos reportes de fósiles de momias que
evidenciaban metástasis óseas
de cáncer de próstata (2). Durante la época del antiguo Egipto y edad
media, esta patología estaba subdiagnosticada. Esto se debía a que la
expectativa de
vida era de apenas unos 39 años, ya que las principales causas de
muertes eran enfermedades de la infancia, peste, desnutrición, cólera,
tuberculosis. La
sociedad moderna ha desarrollado tratamientos y
estrategias de control para estas afecciones las cuales no producen
globalmente un impacto negativo
de magnitud como tiempo atrás. Este lugar ha sido
ocupado por las enfermedades crónicas no transmisibles como la
enfermedad cardiovascular y el cáncer. Hematuria, hemospermia,
disminución del flujo miccional y otras alteraciones de los fluidos del
aparato genitourinario son los principales signos y
síntomas que aparecen tempranamente y ayudan al
diagnóstico de las neoplasias genitourinarias. Esto
nos remonta a los años 460-375 a. C., con la visión griega de la
medicina, que combinaba arte y
ciencia, donde ellos, comandados por el padre de la
medicina Hipócrates, pensaban que las neoplasias
se originaban por causas naturales y racionalizaron
que el exceso de sangre, moco, bilis, orina y otros
fluidos orgánicos, particularmente a edades adultas, generaban el
cáncer. Esto se denominó la teoría
humoral de la medicina (3).
Con el advenimiento de la era del renacimiento en
las artes y ciencias incluida medicina, se rechaza la
teoría humoral y empírica del cáncer. Las autopsias
inician la era quirúrgica del tratamiento del cáncer
(4). Uno de los primeros reportes de la cirugía en tumores del aparato
genitourinario data del año 1687,
donde se describe por primera vez un tumor papilar
de la vejiga que es resecado quirúrgicamente (5).
La historia de los grandes avances en las neoplasias
del tracto genitourinario, que en la actualidad han
beneficiado a un número incalculable de personas,
disminuyendo la mortalidad por cáncer, datan de los
egipcios con los tratamientos con ungüentos, hasta
los tratamientos con cáusticos, que perduraron por
más de 1.500 años (6). El origen de la primera quimioterapia
antineoplásica eficaz se basó tanto en la
investigación minuciosa como en los hallazgos fortuitos derivados del
uso del gas mostaza como arma
durante la Primera Guerra Mundial. Hasta entonces, la mayoría de los
tratamientos contra el cáncer
avanzado habían sido ineficaces (7).
La historia no puede ignorarse porque ya ha moldeado a nuestro presente
y está dando forma al futuro.
En este artículo hacemos una revisión de los hechos
que cambiaron la historia del tratamiento de los tumores
genitourinarios que se siguen utilizando hasta
la actualidad.
Tumores germinales
Los pilares del tratamiento oncológico del cáncer de
testículo en la primera mitad del siglo XX, al igual
que en el resto de los modelos tumorales, eran la cirugía y
radioterapia. Los pacientes con enfermedad
metastásica tenían un pronóstico ominoso a corto
plazo. Al final del siglo XIX, el Dr. Paul Ehrlich, introduce el
concepto de que los agentes químicos pueden ser útiles para el
tratamiento del cáncer (8), pero
no fue utilizada en seres humanos hasta 10 años después de la
observación del patólogo Krumbhaar, sobre la leucopenia producida en
los soldados expuestos al gas mostaza durante la devastadora Primera
Guerra Mundial (9). A partir de los años 50, con el advenimiento de los
nuevos agentes quimioterápicos
(10), un cambio de paradigma se aproximaba, y el
futuro de los pacientes con tumores germinales sería
completamente diferente. La combinación de drogas
con mecanismos de acción diferentes, parecía ser el
camino correcto para obtener mayores respuestas
(11,12). No obstante, del total de pacientes con respuestas completas,
casi la mitad recaían y finalmente
morían por la enfermedad.
Quizás el hito más importante en la historia del cáncer de testículo
comienza a gestarse en el año 1965,
cuando Rosenberg y colaboradores demuestran que
la división celular de la bacteria
Echerichia
Coli puede
inhibirse tras la electrólisis de un electrodo de platino
(13). Sin embargo, su primer uso en un ensayo clínico fase I fue en el
año 1974, en el cual Donald Higby,
James Wallace y colaboradores del Instituto Roswell
Park, observaron respuesta en varios modelos tumorales, pero
asombrosamente 9 de 11 pacientes con
tumores germinales refractarios presentaron beneficio (14). Ese mismo
año, Einhorn y colaboradores
de la Universidad de Indiana, inician un ensayo fase
2, en el que adicionan el platino al régimen de vinblastina más
bleomicina. El régimen conocido como
PVB (cisplatino, vinblastina y bleomicina) logro que
33 de 47 pacientes obtuvieran respuesta completa y
que el 65% de los pacientes estuvieran vivos a los 5
años, una proeza en la historia de los tumores sólidos metastásicos
(15,16).
Desde entonces, la prueba de concepto quedó grabada en la historia de
la oncología, las sales de platino
pasaron a ser parte fundamental del esquema terapéutico en tumores
germinales y de aquí en adelante
por aproximadamente 45 años, los ensayos clínicos
con medicamentos en este escenario, se basaron en
variar las medicamentos asociados en la combinación al platino (17,18),
intentar regímenes de altas
dosis de quimioterapia con soporte de progenitores
de células hematopoyéticas, agregado de mejores
antieméticos, para intentar disminuir los efectos tóxicos y rescatar a
pacientes de alto riesgo que progresan al régimen estándar (19,20).
Cáncer de Pene
Aunque en general domina el concepto de que el
cáncer es una enfermedad sistémica desde los inicios
de su historia natural, el tratamiento de los ganglios
linfáticos regionales continúa siendo una parte integral del
tratamiento quirúrgico del cáncer. Algunos
argumentan el valor pronóstico de una correcta y extensa estadificación
y el control regional de la enfermedad obtenido con la linfadenectomía.
Fue hasta el siglo XIX que se desarrolló el concepto
de metástasis celular desde una lesión local a través
de ganglios regionales. Los ganglios linfáticos regionales se
consideraron barreras biológicas a la diseminación de la enfermedad y
su exéresis ha formado
parte del tratamiento quirúrgico sistemático en la
mayoría de los tumores malignos sólidos.
El cáncer de pene es una patología poco frecuente
(21) y su diagnóstico temprano es de vital importancia ya que la
supervivencia a 5 años varía notablemente según tenga o no compromiso
ganglionar inguinal y pelviano (22). La presencia de compromiso
ganglionar regional metastásico ha sido identificada
como el factor pronóstico más importante en término de supervivencia
(23). No existen controversias
acerca de la indicación de tratamiento quirúrgico de
los pacientes con compromiso ganglionar locorregional, pero sí de la
extensión de la cirugía, sobre
todo porque hasta el 84% de los pacientes pueden
sufrir complicaciones a corto o largo plazo (22).
La primera aproximación al concepto de ganglio
centinela fue desarrollado por Ramón Cabañas (24),
tras su trabajo sobre 100 individuos, 10 de los cuales
eran sanos, 10 tenían patología inflamatoria benigna y 80 presentaban
cáncer de pene. Entre sus objetivos
figuraban demostrar la existencia de un ganglio linfático central
llamado “ganglio linfático centinela”,
recomendar de modo rutinario la biopsia de ganglio
centinela bilateral de modo temprano y por último
describir la técnica. En sus estudios, tras canular los
vasos linfáticos del pene, realizó linfografías y tras el
análisis anatómico e histológico de las cirugías posteriores, pudo
demostrar que el drenaje de estos linfáticos iba hacia un ganglio
linfático central al cual
llamó ganglio centinela (25), también conocido como
“ganglio de Cabañas” (26). A lo largo de los años, el
concepto fue adoptado en varios modelos tumorales y
algunos autores como Morton y Krag en melanoma,
aportaron nuevos trazadores a la técnica (27,28).
Cáncer de próstata
La historia del cáncer de próstata comienza en 1853,
con su primera descripción histológica en el Hospital de Londres, J.
Adams la caracteriza como el
hallazgo de una “enfermedad muy rara” (29). Hoy
más de 160 años después, el cáncer de próstata es el
tumor más común del hombre en la mayor parte del
mundo, y un problema significativo de salud. Uno
de los grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad comenzó a
gestarse en la década del 40,
cuando Charles Huggins describió la reducción del
volumen tumoral del cáncer de próstata secundario
la ablación de andrógenos (30). La supresión androgénica producto de la
castración quirúrgica o el uso
de estrógenos fue el primer tratamiento sistémico
contra el cáncer de próstata, trabajos que le valieron
a Huggins el Premio Nobel en 1966. Iniciando la era
del tratamiento hormonal en cáncer.
Estos conocimientos sirvieron de base para el desarrollo de otras
estrategias de manipulación de la vía
androgénica. El grupo de Investigación Cooperativo
de Urología de los Veteranos (VACURG), demostró la utilidad del
dietilbestrol (DES) para aliviar
los síntomas de los pacientes con enfermedad avanzada, demostrando ser
equivalente a la castración
quirúrgica. Luego se observó que este tratamiento
aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares y
trombo embólicos (30). Andrew Schally describió la
estructura de la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH) así como
también la forma de sintetizarla (31). Esto le permitió desarrollar un
agonista
de LHRH sintético y manipular la vía androgénica
generando supresión de los niveles circulantes de testosterona con su
administración repetida. Este tratamiento demostró lograr una mejoría
dramática en
los pacientes con cáncer de próstata avanzado y ser
equivalente a la castración quirúrgica, razón por la
que Schally fue galardonado con el premio Nobel en
1977. Estos descubrimientos dieron lugar al desarrollo de agonistas
LHRH como Leuprolide, Goserelin,
Triptorelin, entre otros.
Al final de la década del 60, se describe la estructura
del receptor de andrógenos por parte de tres grupos
encabezados por los Dres S. Liao, N Bruchovsky y I.
Mainwaring (32,33). El Acetato de Ciproterona fue
el primer antiandrógeno con capacidad de bloquear
el sitio de unión al andrógeno del receptor y disminución de los
niveles de LH (34). Con la utilización
más extendida de la ciproterona se observaron casos
de hepato-toxicidad y pérdida de la líbido, por esto
comenzó la búsqueda de otros antiandrógenos. En
1970 se describe el primer antiandrógeno no esteroideo, la flutamida
(35), y luego otros del mismo tipo
como bicalutamida, nilutamida, entre otros. Estos
antiandrógenos no tienen los efectos tóxicos de la
castración quirúrgica o química, pero a pesar de ser
mejor toleradas, demostraron ser inferiores en términos de la
supervivencia global y en intervalo libre de
progresión en los pacientes con cáncer de próstata
como tratamiento único (36,37).
En cuanto al tratamiento de la enfermedad localizada, la primera
prostatectomía radical perineal fue descrita en el Hospital Jonh
Hopkins en 1904 por
Hugh Hampton Young (38). Recién en 1945 una
nueva técnica, la enucleación prostática retropúbica, demostró ser una
técnica más reproducible y con
mejor acceso para la resección de ganglios pelvianos
(39). La prostatectomía retropúbica, descripta por
Patrick Walsh en 1983, permitió un mayor control
del sangrado, conservando las bandeletas neurovasculares (disminuyendo
el riesgo trastornos sexuales y
de continencia) logrando márgenes adecuados (40).
Hace 50 años, prácticamente todos los pacientes debutaban con
metástasis óseas y/o de partes blandas,
lesiones de gran volumen y pobremente diferenciadas. A principios de
los 80 se describe el PSA, como
un potencial marcador serológico de la enfermedad.
La FDA lo aprobó para monitorear la respuesta al
tratamiento y la progresión de la enfermedad, para
luego utilizarse como método de screening (41). Sumado a esto, al final
de la década del 80, las mejores
imágenes por ecografía permitieron tomar biopsias
“de alta calidad”. Con esto la enfermedad comenzó
a detectarse en etapas más tempranas, permitiendo
que un mayor porcentaje de pacientes accedan a tratamientos de tumores
localizados.
El uso de la radioterapia en oncología tiene sus inicios en el siglo
XIX (1898), cuando un equipo polaco formado por los esposos Marie y
Pierre Curie
ganadores del Premio Nobel por el descubrimiento
del Polonium y Radium, llevaron al mejor conocimiento y entendimiento
de cómo la radiación puede
tanto causar, como tratar el cáncer. El primer reporte
de la utilización de radioterapia para el tratamiento
del tumor localizado fue a principios del siglo XX,
limitado a la introducción de fuentes radioactivas
en la uretra y el recto con fines paliativos (29). En
la década del 70, Willet y Whitmore describieron la
braquiterapia primitiva con I125, las dosis y la forma
de implantación (sin guías por imágenes) resultaban en un gran riesgo
de eventos tóxicos. Y no fue
hasta 1983 cuando H. Holm describió la técnica de
implantación guiada por ecografía de “semillas” radioactivas, técnica
segura y efectiva (42). En cuanto
a la radioterapia externa, el desarrollo de las bombas
de cobalto en la década del 50 permitieron su uso
en el tratamiento de la enfermedad localizada. Trabajos de Malcom
Bagshaw y colaboradores demostraron la posibilidad de curar el cáncer
de próstata
localizado con radiación (43). El desarrollo de las
técnicas por imágenes y la tecnología relacionada
con la fuente de rayos permitió mejorar estas técnicas iniciales y
tratar los tumores con técnicas 3D, o
intensidad modulada, hoy en día están en desarrollo
técnicas de hipofraccionamiento y hasta radioterapia ablativa para
casos particulares (SBRT) (44).
Todos estos avances demostraron que el principal
tratamiento del cáncer de próstata es la supresión
androgénica, principalmente en pacientes con enfermedad avanzada. La
mayor parte de los pacientes responde a estos tratamientos, pero cuando
la
enfermedad se encuentra en estadios avanzados no
logra la curación, virtualmente todos los pacientes se
vuelven resistentes a pesar de mantener niveles circulantes de
testosterona en castración (45). El primer
tratamiento que demostró un beneficio en supervivencia global en los
pacientes metastásicos resistentes a la castración hormonal fue el
docetaxel (46).
Luego, con el mayor conocimiento de la enfermedad
y de la biología molecular surgieron otras alternativas de manipulación
hormonal, siendo los antiandrógenos de nueva generación como
abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, entre otros,
tratamientos que han cambiado el paradigma de los
tumores avanzados (47–50).
La historia del cáncer de próstata continúa, y el último capítulo es la
medicina personalizada, en la cual
los tratamientos dirigidos contra mutaciones específicas permiten
individualizar la terapéutica y beneficiar a los pacientes (51).
Figura 1: línea del tiempo con los grandes avances en oncología
genitourinaria.
Cáncer del urotelio
El tratamiento del carcinoma urotelial se basaba
principalmente en la cirugía, con procedimientos
quirúrgicos extensos y mórbidos con los cuales la calidad de vida del
paciente se veía afectada de manera
significativa. Hasta el año 1920, cuando se introduce
el endoscopio a las cirugías urológicas, los procedimientos de
extracción de tumores consistían en catéteres y fórceps transuretrales
(52).
Con el objetivo de reducir la toxicidad por estos procedimientos se
ensayan distintas opciones terapéuticas, entre ellas el uso de la
quimioterapia y radioterapia. Al igual que en tumores germinales, el
uso del
cisplatino revolucionó el tratamiento. Teniendo en
cuenta que el adulto mayor es la población más afectada por este tipo
de tumor y que presentan múltiples
comorbilidades, entre ellas insuficiencia cardiaca,
insuficiencia renal y enfemedad pulmonar obstructiva crónica, no todos
pueden ser tratados de igual
manera. Desde la aparición del cisplatino, se inició
la era de pacientes que eran candidatos para recibir
cisplatino y los que no lo son (53). Muchos fueron
los esfuerzos para mejorar los resultados oncológicos en los pacientes
no candidatos a recibir sales de
platino (54,55), y la combinación de la radioterapia
concurrente con quimioterapia, si bien se convirtieron en alternativas
válidas, no cambiaron el pronóstico de esta enfemedad.
La inmunoterapia, en cambio sí revolucionó el tratamiento del carcinoma
urotelial, en todos los estadios
(56-59) de la enfemedad. La relación entre la inmunidad y cáncer se
remontan a los estudios Ehrlich and
Koch a mediados del siglo XIX (1890), que por más
de 100 años sigue siendo irrebatible esta teoría (60).
La evidencia clínica de esta teoría, la demostró el
cirujano William Coley, cuando en 1890, infecta un
tumor óseo de mandíbula, causándole erisipela, logrando de esta forma
activar el sistema inmune para
destruir por completo al tumor (61). Siendo la toxina
de Coley la base de la inmuooncología moderna, no
prosperó como terapia aprobada en seres humanos
luego de ciertas inconsistencias en los resultados.
Otro agente históricamente estudiado en la inmunooncología fue el
bacilo de Calmett Guerin (BCG)
(62,63). En el carcinoma urotelial superficial demostró gran beneficio
siendo hasta la actualidad el tratamiento de elección para esa etapa de
la enfemedad.
La BCG, como otros agentes infecciones (bacterias y
virus) fueron utilizados en inyecciones intratumorales en múltiples
histologías, pero no lograron controlar la enfemedad debido
principalmente al volumen
de la enfemedad metastásica (64).
Esto llevó a la teoría de la inmunidad mediada por
células (65) y en conjunto con los estudios de los químicos Milstein y
Köhler entre 1973 y 1975 configuraron los anticuerpos monoclonales, de
una pureza
máxima y gran eficacia en cuanto a la detección de
células tumorales e inflamatorias (66). Estos descubrimientos valieron
varios premios Nobel, convirtiéndose actualmente en un pilar
fundamental del
cáncer urotelial.
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Recibido:
Octubre 28, 2020
Aprobado: : Octubre 30, 2020
Correspondencia:
Martín Angel
mangel@alexanderfleming.org