Resumen
La fiebre amarilla (FA) representa un problema de salud pública en
regiones geográficas donde es
endémica, y es considerada una importante contribuyente a la carga de
enfermedad en zonas como
África Subsahariana y la región de Sudamérica. Anualmente, la
Organización Mundial de la Salud reporta aproximadamente 200.000 casos
y 30.000 decesos debidos a la FA. Dichas cifras son alarmantes
por sí solas, y aún más, si consideramos el hecho de que durante casi
un siglo, ha existido una vacuna
con una de las mejores tasas de eficacia como estrategia profiláctica
para esta enfermedad. La FA es
causada por el virus de la fiebre amarilla, agente que surgió en África
hace 1.500 años y, posteriormente, se expandió mediante el comercio
hacia las Américas. Las connotaciones históricas y sociales
de la fiebre amarilla, con pérdidas económicas y humanas, son
inmensurables. El virus, hoy sabemos,
se trasmite a través de la picadura de
Aedes aegypti, que actúa como
vector. Una vez inoculado, el virus
logra ingresar a las células del hospedero dando un espectro clínico de
enfermedad variable, desde
sujetos asintomáticos hasta una hepatonefritis severa, con el
componente hemorrágico y su letalidad
asociada. Hasta la fecha, no se ha logrado identificar un tratamiento
eficaz para la fiebre amarilla y se
reconoce que, entre las personas que progresan a enfermedad severa,
tiene una mortalidad del 50%.
Considerando que la OMS identifica a 2,5 billones de individuos como
potencialmente en riesgo de
infección, es apremiante saber hacia dónde nos dirigimos con las
estrategias profilácticas y de manejo.
Palabras clave: Fiebre amarilla; virus; mortalidad;
vacunación; inmunopatología.
1 MD. Maestría en Ciencias
Bioquímicas. Candidata a Doctor en Ciencias Bioquímicas. Unidad
Funcional de Oncología Torácica, Instituto Nacional de Cancerología.
Ciudad de México, México.
2 MD. Especialista en Pediatría y
Neumología pediátrica. Instituto Mexicano del Seguro Social. Hermosillo
Sonora, México.
3 MD. MSc. PhD Biología Tumoral.
Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Clínica del Country. Fundación
para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer (FICMAC).
Grupo de Investigación en Oncología Molecular y Sistemas Biológicos
(FoxG), Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
4 MD. Especialista en Medicina
Interna y Oncología. Maestría en Ciencias Médicas. Unidad Funcional de
Oncología Torácica, Instituto Nacional de Cancerología. Ciudad de
México, México.
YELLOW FEVER: WHERE DO WE COME FROM
AND WHERE ARE WE GOING?
Abstract
Yellow fever (YF) currently represents a public health problem in
geographic regions where it
is an endemic disease and is considered an important contributor to the
burden of disease in
areas such as Sub Saharan Africa and the South America region. Every
year, the World Health
Organization (WHO) reports approximately 200.000 cases, and 30.000
deaths attributable to
YF. Such numbers are alarming by themselves, but even more so when we
take into consideration the fact that for almost a century, we have had
access to one of the most efficacious
vaccines ever discovered as prophylactic strategy against this disease.
YF is caused by the
yellow fever virus, etiologic agent which emerged in Africa
approximately 1.500 years ago,
and then expanded due to commerce routes to the Americas. The historic
and social connotations of YF, including economic and human losses, are
immeasurable. Nowadays we know
that this virus transmits through a vector, a mosquito named Aedes
aegypti mostly. Once inoculation has occurred, the virus enters host
cells, and produces a wide spectrum of disease,
ranging from asymptomatic subjects to patients with a severe
hepatonephritis and severe
hemorrhage, which is a highly lethal condition. Up to this date, there
is no known treatment for
YF, and the WHO recognizes about 2, 5 billion people at potential risk
of infection. As such,
it is of utmost important that we understand where we come from and
where we are headed
in terms of therapeutic and prophylactic strategies, in the search to
eradicate YF worldwide.
Keywords: Yellow fever; virus; mortality;
vaccination; immunopathology.
Historia
La fiebre amarilla es una enfermedad que ha afligido
a la humanidad por varios siglos y continúa representando un problema
de salud pública, a pesar de los
esfuerzos que se han hecho por intentar detenerla,
incluyendo la disponibilidad de una vacuna segura y
eficaz para su prevención. La enfermedad está caracterizada por una
hepatonefritis hemorrágica, causada
por el virus de la fiebre amarilla (VFA), un virus de
la familia
Flavoviridae, de
RNA de cadena sencilla que
consta aproximadamente de 12.000 pares de bases (1,
2). La erradicación de la fiebre amarilla es un tema que
se ha mantenido esquivo durante más de un siglo y que
ha afectado a varios cientos de miles de personas, en
áreas donde su control no ha sido posible, incluyendo
regiones de África y Sudamérica (3).
El surgimiento del virus de la fiebre amarilla, parece
haber tenido lugar en África y los reportes muestran
que la historia evolutiva del patógeno causal, tiene un
origen que data aproximadamente 1.500 años, como
mínimo. Tomando datos de análisis filogenéticos, hoy
sabemos que el virus de la fiebre amarilla se divide en
dos grupos geográficos bien delimitados, cada uno con
un linaje viral distintivo que tiene predominancia, uno por la región
de África y otro por la región de las Américas (1). A partir de esta
información, se concluye que
la Fiebre Amarilla fue transportada durante la trata
esclavista en los siglos XV y XVI, salió de África para
llegar a las Américas, donde encontró un sitio favorable para el ciclo
de vida del patógeno causal.
A pesar de su origen en África, las repercusiones sociales y económicas
más catastróficas de la Fiebre Amarilla se han descrito en la región de
las Américas. En esta
zona geográfica, la fiebre amarilla impactó considerablemente el
panorama político y social, y tuvo implicaciones debido a las epidemias
urbanas que acaecieron
en la zona durante siglos (2, 4). Se describe que entre
el siglo XV y el siglo XIX, pocas enfermedades fueron tan temidas como
la fiebre amarilla (1,5). Algunas
de las descripciones más antiguas de la fiebre amarilla
proceden de manuscritos Maya. En el Popol-Vuh, se
relata que la fiebre amarilla, entre los mayas, era causada por la
convivencia con monos y también relata que,
entre 1480-1485, hubo una epidemia de xekik, como
ellos nombraban esta enfermedad. Algo de interés, es
el hecho de que esta cultura parecía muchos años atrás
haber dilucidado el modo de transmisión, “por medio
de un mosquito creado por los dioses” (3,6). Pocas
enfermedades han sido, posteriormente, tan bien documentadas como el
caso de la fiebre amarilla, cuyos
reportes en la base de datos del Centro Nacional para
Información Biotecnológica, datan de 1803 hasta el
día de hoy. En una carta, escrita por el Dr. Selden al
Dr. Miller, se detallan algunos aspectos relevantes con
respecto al brote de casos, ocurrido entre agosto y octubre de 1801 en
Norfolk, Virginia (Estados Unidos).
“La gran influencia del clima y el ambiente sobre la salud del hombre,
especialmente donde se combina, en
lugares hacinados, con los agentes de causas locales, es
universalmente conocido” (7).
El nombre de fiebre amarilla se le atribuye a Griffin
Hughes, y fue acuñado en 1750 en su texto “Natural
History of Barbadoes”. En dicha obra, Hughes describe “La isla está
sujeta a una fiebre muy maligna (pienso que es común a otros países del
trópico), y se conoce
como la
Fiebre Amarilla”.
Adicionalmente, menciona
que los expertos en esa época pensaban que dicha “especie de la plaga”
fue introducida a Martinica en el
año 1721. Sin embargo, otros residentes recordaban
casos fatales de dicha entidad en 1691, conocida en ese
entonces como la “fiebre bílica”, o “fiebre de Kendal”
(Hughes Griffith. The Natural History of Barbados.
London, 1750). Entre 1647 y 1699, la enfermedad fue
identificada en varios países incluyendo Cuba, México
y Estados Unidos, producto de la comunicación a través de barcos
mercantiles que abundaban en la región
(3). Los siglos siguientes fueron marcados por brotes
de fiebre amarilla en diversas regiones, particularmente zonas
portuarias, de la región de las Américas, lo
que causó miles de muertes y paralizó la industria y el
desarrollo.
Fue, varios siglos después de su primera descripción,
cuando se divulgó la teoría con respecto a la transmisión a partir de
mosquitos. Dicha teoría se atribuye a
Carlos Findlay en 1881, a pesar de que desde 1848 dicha idea había sido
presentada por Josiah Not (3). El
papel meramente vectorial de los mosquitos
Ae. Aegypti no fue realmente
considerado hasta después de 1900,
cuando Soper elucidó el concepto de la transmisión de
la fiebre amarilla, al involucrar monos salvajes y especies de
mosquitos selváticos de la jungla. Fue hasta
1927 cuando dos científicos, Mahaffy y Bauer, lograron aislar el virus
y determinaron, finalmente, el agente causal de la fiebre amarilla.
Dicho aislado serviría,
años después, para la creación de la vacuna contra la
Fiebre Amarilla en humanos (3).
Epidemiología y distribución
Los virus causantes de la fiebre amarilla circulan a través de entornos
urbanos y selváticos, como se describe
en la sección siguiente (8). Desde hace algunos años,
la Organización Mundial de la Salud reconoció la carga de la enfermedad
que representa la fiebre amarilla
en países donde dicha afección es endémica. A partir
de 2017, dicha organización lanzó la estrategia EYE
(Eliminate Yellow fever Epidemics). Esta iniciativa
sin precedentes, cuenta con más de 50 colaboradores,
quienes buscan dar apoyo a 40 países en África y la
región de las Américas para prevenir, detectar y responder ante casos y
brotes de fiebre amarilla. Se espera
que dicha estrategia logre proteger a más de 1 billón de
individuos para el año 2026 (8,9).
La postura de la OMS está bien fundamentada. Actualmente, y desde el
inicio del siglo XXI, la enfermedad de la fiebre amarilla afecta
anualmente a más de
200.000 individuos, y causa un estimado de 30.000
muertes anuales (8). Sin embargo, dicho número podría aumentar por el
hecho de que más de 2,5 billones
de individuos están potencialmente expuestos al vector de la enfermedad
y, por lo tanto, se consideran en
riesgo. En la región de las Américas, actualmente son
13 los países que se consideran como endémicos para
la fiebre amarilla por parte de la OMS y, en 2015, la
Organización Panamericana de la salud (PAHO) emitió una alerta
epidemiológica por considerar el riesgo
de fiebre amarilla, en ciertas áreas del continente. En
un trabajo reciente, se identificaron un total de 1.164
casos confirmados de fiebre amarilla en la región de
las Américas, de los que el 83,8% se concentran en 3
países: Perú, Brasil y Colombia (10). De forma interesante, el mismo
trabajo aborda posibles variables asociadas con la presencia de la
enfermedad e identifica,
a través de un análisis multivariado, que la altitud, la
lluvia y la temperatura, se asocian significativamente
con dicha entidad. Tales asociaciones, han sido documentadas
posteriormente en otros modelos y regiones
(11,12).
Es importante recalcar que los brotes de fiebre amarilla
continúan ocurriendo en África y Sudamérica, afectando poblaciones
urbanas y rurales. En Sudamérica,
dichos brotes obedecen el ciclo selvático y se trata,
predominantemente, de sujetos que entran a la selva para
trabajo o recreación. Sin embargo, los brotes en Brasil
han alcanzado proporciones preocupantes y allí se reconoce que 35
millones de personas viven en zonas
de riesgo, por lo cual los esfuerzos de erradicación no
deben ser subestimados [13].
Patogénesis
Agente causal
El virus de la fiebre amarilla es un virus de tipo arbovirus, lo que
implica que se transmite desde artrópodos
hacia vertebrados (3). Este patógeno pertenece a los
virus: riboviria; Reino Orthornavirae; Kitrinoviricota;
Clase Flasuviricetes; Orden Amarillovirales; familia
Flaviviridae; Flavivirus. Es un miembro prototipo de
los
Flavivirus, considerados
como algunos de los patógenos más peligrosos en términos de
enfermedades
infecciosas, incluyendo el virus del dengue, el virus
del Zika, el virus de la encefalitis de St. Louis y el
virus del Nilo Occidental (14,15). El virus, es un virus encapsulado
que contiene un genoma de cadena
sencilla de RNA. Algunas características distintivas
del género Flavivirus incluyen una capucha de tipo I
(m7
GpppAmp) en el extremo 5´ de su genoma, que no
está presente en virus de otros géneros (16). Como se
menciona previamente, la mayoría de estos virus son
transmitidos a través de vectores (artrópodos) como
los mosquitos o garrapatas. Los viriones de este género tienen un
diámetro de 50 nanómetros y su forma es
esférica. Los viriones maduros poseen en su superficie
dos proteínas denominadas E y M.
Antes de madurar, los Flavivirus muestran únicamente una proteína
precursora, la proteína prM, que es
escindida por proteólisis para dar lugar a la forma madura (17).
Específicamente, el virus de la fiebre amarilla posee un genoma que
incluye aproximadamente
11.000 nucléotidos, con un marco abierto de lectura
que codifica para un complejo proteínico del que derivan 10 proteínas
virales: tres proteínas estructurales
(mencionadas previamente como la proteína E, prM y
la proteína central) y otras 7 proteínas no estructurales.
Entre estas proteínas no estructurales se encuentran
la NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y la NS5
(18,19). El virus de la fiebre amarilla posee una gama
de hospederos, sin embargo, los mejores documentados son
Aedes aegypti, Homo sapiens, Alouatta
seniculus,
Saebthes albiprivus y Alouatta caraya (15, 20, 21).
Transmisión
La transmisión de la fiebre amarilla fue, durante muchos años, una de
las más grandes controversias médicas, que suscitó rivalidades
importantes entre científicos reconocidos en ese entonces. Entre las
teorías
más antiguas, se encuentran la del contagio a través
del aire, conocida como la teoría del “miasma”. La
teoría miasmática, que predominó hasta el siglo XIX
y fue popular entre diversos grupos, establecía que las
enfermedades eran el resultado de malas condiciones
ambientales, incluyendo cuestiones como la temperatura ambiental y los
entornos sanitarios de vida (22).
En el caso de la fiebre amarilla, el pensamiento médico
sustentaba la transmisión de un sujeto a otro a través
del sistema respiratorio (4,22).
A partir del siglo XIX, se logró identificar que la fiebre
amarilla no se comunicaba de persona a persona y, en
1881, Finlay sugirió la transmisión a través de un mosquito, conocido
en ese entonces como
Culex cubensis
(2,23). Hoy en día, los ciclos de transmisión del virus
de la fiebre amarilla han sido bien documentados y se
dividen entre: los que ocurren en África y en la región
de Sudamérica. En África, el virus de la fiebre amarilla circula a
través de tres ecosistemas principales: 1.
La selva (aquí,
Aedes africanus
mantiene un ciclo selvático con baja tasa de transmisión a humanos); 2.
La
sabana húmeda: en este ecosistema, hay un ciclo selvático entre humanos
y mosquitos
Aedes, que
coexiste
a una mayor tasa en comparación con la selva; 3. La
sabana seca: ecosistema donde ocurre el ciclo urbano,
mediado principalmente por mosquitos
Aedes
aegypti,
los que transmiten el virus de humano a humano. En
Sudamérica, predominan dos sistemas de transmisión:
1. La selva (cuyo ciclo se mantiene entre los mosquitos
de los géneros
Haemogogus y Sabethes,
y primates no
humanos); 2. Áreas urbanas (estos ciclos se mantienen
por mosquitos
Aedes aegypti,
permitiendo que los humanos infectados en la selva lleguen a áreas con
mayor
densidad poblacional, desatando el sistema urbano de
transmisión) (14,24).
Desarrollo de la enfermedad
A pesar de ser una enfermedad que ha estado bajo estudio por vario
siglos, aún quedan aspectos por dilucidar con respecto a la patogénesis
de la fiebre amarilla.
Actualmente, sabemos que el virus de la fiebre amarilla se une al
heparán sulfato, un glucosaminoglucano
que se encuentra en la superficie de células del hospedero. La entrada
se da mediante endocitosis, mediada por clatrina; sin embargo, el
receptor exacto al que
este virus se une para mediar esta entrada, aún no se
ha descrito por completo. Una vez que el virus ha logrado ingresar a la
célula hospedera, la acidificación
del endosoma temprano produce la orientación de los
dímeros E, una glucoproteína que representa el principal constituyente
de la partícula viral, y que posee el
dominio estructural EDII, que contiene la región que
se requiere para el proceso infectivo. A partir de este
cambio en la orientación de los dímeros E, se logra
fusionar la membrana endosómica y la viral, de esta
manera se libera la cápside al citosol, donde ocurren la
traducción y replicación (25).
De particular importancia, la NS3 es una proteína
grande que posee diversas funciones, entre ellas, una
función de helicasa, proteasa y RNA trifosfatasa, y
es considerada esencial para la replicación viral. Esta
proteína forma un complejo asociado con la membrana del retículo
endoplásmico de la célula del hospedero (NS2BNS3) en conjunto con su
cofactor, NS2B
(26). Entre las funciones de este complejo se encuentra el
procesamiento de proteínas virales, así como la
modulación de la patogénesis viral y de la respuesta
inmune del hospedero (18,19,27).
La enfermedad causada por el virus de la fiebre amarilla produce
diversas manifestaciones, que pueden ir
desde una infección asintomática o enfermedad oligosintomática, hasta
enfermedad severa caracterizada
por una alta mortalidad (28). Posterior a la infección,
el virus de la fiebre amarilla tiene la capacidad de replicarse en
diversos órganos, que incluyen el corazón,
los riñones y los pulmones, lo que produce como consecuencia, un amplio
espectro de manifestaciones clínicas (29). La enfermedad, por lo tanto,
se caracteriza
por una afectación sistémica, en la que se destaca la
viremia elevada, lesión hepática, renal y al miocardio,
así como su característica hemorragia con una alta letalidad (30).
Inicialmente, la fiebre amarilla se manifiesta con síntomas gripales
que pueden aumentar en severidad al
paso del tiempo y llega, en algunos casos, a la diátesis
hemorrágica y la falla renal y hepática aguda. Se han
descrito tres estadios de la enfermedad clásica de la
fiebre amarilla. El síntoma inicial suele ser la fiebre
(que alcanza 39°C), cefalea, fotofobia, mialgia, irritabilidad, náusea
y vómito. Esta primera etapa se conoce
como periodo infeccioso (o periodo de viremia), debido a que la sangre
es infecciosa en caso de ser ingerida
por mosquitos. Posteriormente, en la segunda etapa,
hay una sensación de mejoría, conocida como la etapa de remisión, que
puede durar hasta 2 días. Luego
de esta etapa, algunos pacientes avanzarán a la fase
de intoxicación, que ocurre entre el tercer y sexto día
posterior al inicio de los síntomas, durante la que los
pacientes sufren de enfermedad severa y pueden desarrollar fiebre
hemorrágica y disfunción multiorgánica.
Adicionalmente, los pacientes presentan dolor en el
epigastrio, ictericia, oliguria e inestabilidad cardiovascular. Durante
esta etapa, los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) sobrepasan
los de alanina aminotransferasa (ALT). En aquellos pacientes con una
elevación considerable de transaminasa sérica y bilirrubina, el
pronóstico es muy pobre (28, 30). Se destaca que la fiebre amarilla
comparte diversas características con otras enfermedades hemorrágicas
virales, sin
embargo, una característica emblemática de este padecimiento es la
lesión severa al hígado, que culmina, en
muchos casos, con una hepatitis fulminante (30).
Respuesta inmune y mecanismos de lesión
tisular
La inoculación de un hospedero con el virus de la fiebre amarilla,
desencadena una serie de eventos que
producen las características clínicas previamente descritas para esta
enfermedad. De manera interesante
en esta enfermedad, parte del proceso patológico es
el resultado directo del efecto citolítico causado por el
virus, sin embargo, otro efecto considerable es la inmunopatología que
se suscita por la enfermedad (28).
Claramente, el órgano blanco principal para el virus de
la fiebre amarilla es el hígado. En este órgano, el virus
produce una lesión hepatocelular caracterizada por
una necrosis acidofílica, apoptosis de células hepáticas
y macro/microesteatosis de la zona media, principalmente (28).
Las características patológicas ultraestructurales del tejido humano
hepático, infectado por el virus de la fiebre
amarilla, fueron descritas en 1983 por Gayotto et al., y
se destacan la presencia de los cuerpos de Councilman,
que representan inclusiones intracitoplasmáticas de masas acidófilas
bien delimitadas (parcialmente rodeadas
por membrana), redondas o elípticas de aproximadamente 20 µm de
diámetro. Los núcleos, generalmente
son picnóticos, se encuentran libres en la luz sinusoidal
o dentro de los cordones hepáticos (31).
Desde hace algunos años, se ha logrado identificar
que el mecanismo predominante de muerte celular en
células hepáticas de pacientes con fiebre amarilla es
la apoptosis. Estudios han demostrado que en la zona
II, en el hígado, la presencia de antígenos virales se
asocia con marcadores apoptóticos, identificados con
ensayos de inmunohistoquímica en muestras de pacientes con enfermedad
severa. Es importante recalcar
que, la razón por la que el daño se circunscribe mayormente alrededor
de la zona II, aún no se conoce por
completo. Se piensa que el virus podría tener tropismo
por las células que se encuentran en esta región, por
consiguiente el daño sería causado directamente por la
presencia del virus de la fiebre amarilla (32).
La respuesta inmune en contra de flavivirus ha sido
ampliamente estudiada. Particularmente, se ha realizado un trabajo
exhaustivo para caracterizar los epítopos inmunodominantes que son
reconocidos por parte
de células T CD8+ y CD4+. En modelos experimentales de ratones
transgénicos, se ha logrado identificar
una respuesta inmune de células T CD4+ contra NS1,
NS3 y NS5, así como la glucoproteína E (25). Recientemente, ensayos en
modelos animales de primates,
han logrado identificar una severa linfopenia que sigue a la infección
por el virus de fiebre amarilla. En
estos sujetos, se observó una pérdida de linfocitos circulantes, que
disminuyeron por 71% en animales que
requirieron eutanasia, en comparación con aquellos
que sobrevivieron el reto (23%), de ahí se subraya el
papel importante de la respuesta inmune en cuestión,
a la severidad de la enfermedad (33).
En relación con la respuesta inmune mediada por anticuerpos, los
blancos principales parecen ser las proteínas E, prM y NS1. Se subraya
que, en el caso de los
flavivirus, la neutralización por parte de anticuerpos
sigue un modelo “multigolpe”, en el que se requiere
un número crítico de moléculas de anticuerpo unidas
al virión. Dicho umbral, depende de la afinidad del
anticuerpo y el acceso a los epítopos (25).
Con respecto al patrón de respuesta inmune observado
en la fiebre amarilla, es importante mencionar que el
papel de la respuesta inmune en la generación de las
lesiones tisulares y la evolución del daño, parece tener
relevancia en el espectro de severidad de la enfermedad. El modelo
propuesto, inicia posterior a la picadura de un mosquito infectado y,
en este caso, el virus de
la fiebre amarilla es inicialmente reconocido por parte
de las células presentadoras de antígenos profesionales, para
posteriormente ser presentado a linfocitos T
CD4+ en los nódulos linfáticos. A esto le sigue la diseminación viral a
través de la viremia y, de esta forma,
se logra alcanzar órganos distantes, como el hígado.
En estudios que han caracterizado la respuesta inmune local, en el
órgano predominantemente afectado en
la fiebre amarilla, el hígado, se describe una respuesta
inmune mediada por células CD450RO, CD4, CD8,
CD20, CD68 y CD57. (28). De manera interesante,
los infiltrados de los acinos y el tracto portal, los linfocitos T
CD4+, se encuentran más frecuentemente
en comparación con los T CD8+, lo que sugiere que
dichas células son importantes en el proceso de la eliminación viral
(34,35).
Tratamiento
Hasta la fecha, no existe un tratamiento seguro y eficaz
para la fiebre amarilla. En el 2018, el ensayo clínico
NCT03776786 fue sometido a clinicaltrials.gov. Dicho
ensayo buscaba valorar la seguridad y tolerabilidad
de un anticuerpo contra el virus de la fiebre amarilla
en humanos (TY014). El ensayo de fase 1, constó de
2 brazos: un primer brazo, para valorar seguridad en
adultos sanos; y otro brazo, para valorar eficacia, en el
que se administró TY014, a través de una infusión intravenosa a adultos
sanos, quienes fueron retados con
la cepa del virus de la fiebre amarilla YF-17D.
El objetivo primario fue la incidencia de eventos adversos relacionados
con el tratamiento y el porcentaje de aviremia post-tratamiento (14
días). El ensayo logró
reclutar 37 participantes y culminó el 10 de octubre del
2019. Sin embargo, a la fecha, no se han presentado
los resultados de dicha intervención (36). Otro ensayo clínico,
NCT03891420, se encuentra actualmente
reclutando pacientes en un ensayo aleatorizado, doble
ciego, controlado por placebo, para tratar pacientes
con fiebre amarilla o COVID-19 con el fármaco Galidesivir. El ensayo
fase 1, estima reclutar 66 participantes para cumplir con la evaluación
de tres objetivos primarios, que incluyen: el número de sujetos con
eventos adversos relacionados con el tratamiento, el
número de sujetos con cambios en los parámetros de
laboratorio, y la concentración plasmática de galidesivir. Actualmente,
el ensayo se encuentra reclutando
participantes y espera tener resultados en mayo del
2021 (36).
Vacunación
La búsqueda de una estrategia profiláctica en contra del virus de la
fiebre amarilla, fue fructífera en la
década de 1930. En esta década, la vacuna de virus
atenuados (usando la cepa 17D del virus de la fiebre
amarilla) fue desarrollada a partir de pases seriados
por embriones de pollo, lo que produjo una vacuna
segura y eficaz para inducir una respuesta humoral en
contra de los genotipos conocidos de virus de la fiebre
amarilla (37).
En general, la respuesta inmune en contra de los flavivirus, como el
virus de la fiebre amarilla, se caracteriza
por respuestas celulares y humorales (25). En el caso
de la vacuna YF17D, esta produce una inmunidad
humoral potente y genera, de esta manera, una de las
vacunas más eficaces conocidas a la fecha. La eficacia
de dicha vacuna, recae en la producción de anticuerpos neutralizantes
en contra de la proteína E, discutida
anteriormente, así como anticuerpos en contra de la
proteína NS1. A pesar del bien estudiado papel de la
inmunidad humoral, también se atribuye un gran grado de la eficacia de
la vacuna a las respuestas por parte
de células T, particularmente, las producidas en torno
a linfocitos T CD8+, que generan una población de
memoria con una vida media considerable (37).
La vacuna para la fiebre amarilla, no forma parte de la
estrategia de vacunación masiva de la mayoría de los
países a nivel mundial. Por lo tanto, es de suma importancia delimitar
quiénes deben recibir la vacunación
con este agente. Se recomienda que las personas de 9
meses de edad en adelante, quienes están viajando o
que actualmente viven en un área con riesgo de transmisión del virus de
la fiebre amarilla (por ejemplo,
África y Sudamérica), sean vacunadas (38). El riesgo
de fiebre amarilla en personas que viajan a África por
dos semanas, asciende a 50/100.000 personas, mientras que para
Sudamérica es de 5/100.000 personas,
y dichos sujetos podrían, adicionalmente, importar la
enfermedad a zonas no endémicas (13).
Algo importante para recalcar es el hecho de que, tanto
el virus de la fiebre amarilla como la vacuna, se transmiten a través
de la lactancia materna. Dicha cuestión
puede producir encefalitis en neonatos alimentados al
seno materno, cuyas madres hayan recibido la vacuna
de la fiebre amarilla, por lo que se debe evitar aplicarla
en estos casos cuando sea posible. De igual manera, se
recomienda evitar la vacunación en infantes menores
de 6 meses por el riesgo de desarrollar encefalitis a partir de la
vacuna (39,40).
Panorama actual y a futuro
A pesar de los grandes avances hechos hasta el día de
hoy, la fiebre amarilla está lejos de ser una enfermedad erradicada.
Actualmente, los esfuerzos liderados
por la OMS, mediante la estrategia EYE para detener
esta enfermedad, parecen estar dando resultados adecuados. En el 2018,
61 millones de personas fueron
vacunadas en África contra la fiebre amarilla, particularmente, en
países como Ghana, Nigeria y Etiopía.
Se aumentó en 57% la disponibilidad de la vacuna
para poder garantizar los programas de vacunación
implementados. Se implementó un laboratorio de referencia, el “Institut
Pasteur Dakar”, para el apoyo al
diagnóstico y control de calidad. Se proyecta que, actualmente en el
2020, se apliquen aún más estrategias
de vacunación en esta región (9).
Adicionalmente, se esperan los resultados de los ensayos clínicos con
respecto a nuevos agentes terapéuticos y estrategias profilácticas.
Considerando que, en
etapas severas, la fiebre amarilla tiene una mortalidad
de hasta el 50%, es prioritario que se logren identificar
estrategias adecuadas de tratamiento para poder abordar los brotes que
ocurren, con frecuencia, en ciertas
regiones.
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Recibido: : 12 de Junio de
2020
Aceptado:
28 de Junio de 2020
Correspondencia:
Lucía Zatarain-Barrón
lucia.zatarain.barron@gmail.com